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A CD25×TIGIT bispecific antibody induces anti-tumor activity through selective intratumoral Treg cell depletion
Molecular Therapy ( IF 12.1 ) Pub Date : 2024-09-07 , DOI: 10.1016/j.ymthe.2024.09.010 Xin Wei 1 , Linlin Zhao 2 , Fang Yang 2 , Yajing Yang 2 , Huixiang Zhang 2 , Kaixin Du 2 , Xinxin Tian 2 , Ruihua Fan 2 , Guangxu Si 2 , Kailun Wang 2 , Yulu Li 2 , Zhizhong Wei 2 , Miaomiao He 2 , Jianhua Sui 3
Molecular Therapy ( IF 12.1 ) Pub Date : 2024-09-07 , DOI: 10.1016/j.ymthe.2024.09.010 Xin Wei 1 , Linlin Zhao 2 , Fang Yang 2 , Yajing Yang 2 , Huixiang Zhang 2 , Kaixin Du 2 , Xinxin Tian 2 , Ruihua Fan 2 , Guangxu Si 2 , Kailun Wang 2 , Yulu Li 2 , Zhizhong Wei 2 , Miaomiao He 2 , Jianhua Sui 3
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Intratumoral regulatory T cells (Tregs) express high levels of CD25 and TIGIT, which are also recognized as markers of effector T cell (Teff) activation. Targeting these molecules each alone with monoclonal antibodies (mAbs) poses a risk of concurrently depleting both Teffs and peripheral Tregs, thereby compromising the effectiveness and selectivity of intratumoral Treg depletion. Here, leveraging the increased abundance of CD25+ TIGIT+ double-positive Tregs in the solid tumor microenvironment (but not in peripheral tissues), we explore the feasibility of using a CD25×TIGIT bispecific antibody (bsAb) to selectively deplete intratumoral Tregs. We initially constructed a bsAb co-targeting mouse CD25 and TIGIT, NSWm7210, and found that NSWm7210 conferred enhanced intratumoral Treg depletion, Teff activation, and tumor suppression as compared to the parental monotherapies in mouse models. We subsequently constructed a bsAb co-targeting human CD25 and TIGIT (NSWh7216), which preferentially eliminated CD25+ TIGIT+ double-positive cells over single-positive cells in vitro . NSWh7216 exhibited enhanced anti-tumor activity without toxicity of peripheral Tregs in CD25 humanized mice compared to the parental monotherapies. Our study illustrates the use of CD25×TIGIT bsAbs as effective agents against solid tumors based on selective depletion of intratumoral Tregs.
中文翻译:
CD25×TIGIT 双特异性抗体通过选择性瘤内 Treg 细胞耗竭诱导抗肿瘤活性
瘤内调节性 T 细胞 (Treg) 表达高水平的 CD25 和 TIGIT,它们也被认为是效应 T 细胞 (Teff) 激活的标志物。用单克隆抗体 (mAb) 单独靶向这些分子存在同时消耗 Teffs 和外周 Treg 的风险,从而损害瘤内 Treg 耗竭的有效性和选择性。在这里,利用实体瘤微环境 (但不在外周组织) 中 CD25 + TIGIT + 双阳性 Tregs 丰度的增加,我们探索了使用 CD25×TIGIT 双特异性抗体 (bsAb) 选择性消耗瘤内 Treg 的可行性。我们最初构建了一个共靶向小鼠 CD25 和 TIGIT 的 bsAb NSWm7210,发现与小鼠模型中的亲本单一疗法相比,NSWm7210 具有增强的瘤内 Treg 耗竭、苔麸激活和肿瘤抑制。随后,我们构建了共靶向人 CD25 和 TIGIT (NSWh7216) 的 bsAb,它在体外优先消除了 CD25+ TIGIT+ 双阳性细胞而不是单阳性细胞 。与亲本单一疗法相比,NSWh7216 在 CD25 人源化小鼠中表现出增强的抗肿瘤活性,而没有外周 Tregs 的毒性。我们的研究说明了使用 CD25×TIGIT bsAbs 作为基于瘤内 Tregs 选择性耗竭的实体瘤有效药物。
更新日期:2024-09-07
中文翻译:
CD25×TIGIT 双特异性抗体通过选择性瘤内 Treg 细胞耗竭诱导抗肿瘤活性
瘤内调节性 T 细胞 (Treg) 表达高水平的 CD25 和 TIGIT,它们也被认为是效应 T 细胞 (Teff) 激活的标志物。用单克隆抗体 (mAb) 单独靶向这些分子存在同时消耗 Teffs 和外周 Treg 的风险,从而损害瘤内 Treg 耗竭的有效性和选择性。在这里,利用实体瘤微环境 (但不在外周组织) 中 CD25 + TIGIT + 双阳性 Tregs 丰度的增加,我们探索了使用 CD25×TIGIT 双特异性抗体 (bsAb) 选择性消耗瘤内 Treg 的可行性。我们最初构建了一个共靶向小鼠 CD25 和 TIGIT 的 bsAb NSWm7210,发现与小鼠模型中的亲本单一疗法相比,NSWm7210 具有增强的瘤内 Treg 耗竭、苔麸激活和肿瘤抑制。随后,我们构建了共靶向人 CD25 和 TIGIT (NSWh7216) 的 bsAb,它在体外优先消除了 CD25+ TIGIT+ 双阳性细胞而不是单阳性细胞 。与亲本单一疗法相比,NSWh7216 在 CD25 人源化小鼠中表现出增强的抗肿瘤活性,而没有外周 Tregs 的毒性。我们的研究说明了使用 CD25×TIGIT bsAbs 作为基于瘤内 Tregs 选择性耗竭的实体瘤有效药物。