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The “Doorstop Pocket” In Thioredoxin Reductases─An Unexpected Druggable Regulator of the Catalytic Machinery
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2024-09-09 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.4c00669 Matteo Ardini 1 , Sammy Y Aboagye 2 , Valentina Z Petukhova 3 , Irida Kastrati 4 , Rodolfo Ippoliti 1 , Gregory R J Thatcher 5 , Pavel A Petukhov 3 , David L Williams 2 , Francesco Angelucci 1
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2024-09-09 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.4c00669 Matteo Ardini 1 , Sammy Y Aboagye 2 , Valentina Z Petukhova 3 , Irida Kastrati 4 , Rodolfo Ippoliti 1 , Gregory R J Thatcher 5 , Pavel A Petukhov 3 , David L Williams 2 , Francesco Angelucci 1
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Pyridine nucleotide-disulfide oxidoreductases are underexplored as drug targets, and thioredoxin reductases (TrxRs) stand out as compelling pharmacological targets. Selective TrxR inhibition is challenging primarily due to the reliance on covalent inhibition strategies. Recent studies identified a regulatory and druggable pocket in Schistosoma mansoni thioredoxin glutathione reductase (TGR), a TrxR-like enzyme, and an established drug target for schistosomiasis. This site is termed the “doorstop pocket” because compounds that bind there impede the movement of an aromatic side-chain necessary for the entry and exit of NADPH and NADP+ during enzymatic turnover. This discovery spearheaded the development of new TGR inhibitors with efficacies surpassing those of current schistosomiasis treatment. Targeting the “doorstop pocket” is a promising strategy, as the pocket is present in all members of the pyridine nucleotide-disulfide oxidoreductase family, opening new avenues for exploring therapeutic approaches in diseases where the importance of these enzymes is established, including cancer and inflammatory and infectious diseases.
中文翻译：
硫氧还蛋白还原酶中的“门挡口袋”——催化机械的意外成药调节剂
吡啶核苷酸-二硫键氧化还原酶作为药物靶点的研究不足，硫氧还蛋白还原酶 （TrxRs） 是引人注目的药理学靶点。选择性 TrxR 抑制具有挑战性，主要是由于依赖于共价抑制策略。最近的研究在曼氏血吸虫硫氧还蛋白谷胱甘肽还原酶 （TGR） 中确定了一个调节和可成药的口袋，TGR 是一种 TrxR 样酶，并且是血吸虫病的既定药物靶点。该位点被称为“门挡口袋”，因为在那里结合的化合物阻碍了酶周转过程中 NADPH 和 NADP+ 进出所必需的芳香族侧链的运动。这一发现率先开发了新的 TGR 抑制剂，其疗效超过了目前的血吸虫病治疗。靶向“门挡口袋”是一种很有前途的策略，因为该口袋存在于吡啶核苷酸-二硫键氧化还原酶家族的所有成员中，为探索这些酶重要性的疾病的治疗方法开辟了新的途径，包括癌症、炎症和传染病。
更新日期：2024-09-09
中文翻译：
硫氧还蛋白还原酶中的“门挡口袋”——催化机械的意外成药调节剂
吡啶核苷酸-二硫键氧化还原酶作为药物靶点的研究不足，硫氧还蛋白还原酶 （TrxRs） 是引人注目的药理学靶点。选择性 TrxR 抑制具有挑战性，主要是由于依赖于共价抑制策略。最近的研究在曼氏血吸虫硫氧还蛋白谷胱甘肽还原酶 （TGR） 中确定了一个调节和可成药的口袋，TGR 是一种 TrxR 样酶，并且是血吸虫病的既定药物靶点。该位点被称为“门挡口袋”，因为在那里结合的化合物阻碍了酶周转过程中 NADPH 和 NADP+ 进出所必需的芳香族侧链的运动。这一发现率先开发了新的 TGR 抑制剂，其疗效超过了目前的血吸虫病治疗。靶向“门挡口袋”是一种很有前途的策略，因为该口袋存在于吡啶核苷酸-二硫键氧化还原酶家族的所有成员中，为探索这些酶重要性的疾病的治疗方法开辟了新的途径，包括癌症、炎症和传染病。
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