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Photoinduction of Ferroptosis and cGAS-STING Activation by a H2S-Responsive Iridium(III) Complex for Cancer-Specific Therapy
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2024-09-09 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.4c01065 Yi Li 1 , Ben Liu 1, 2 , Yue Zheng 3 , Meng Hu 1, 2 , Liu-Yi Liu 3 , Cai-Rong Li 2 , Wei Zhang 2 , Yu-Xiao Lai 2 , Zong-Wan Mao 3
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2024-09-09 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.4c01065 Yi Li 1 , Ben Liu 1, 2 , Yue Zheng 3 , Meng Hu 1, 2 , Liu-Yi Liu 3 , Cai-Rong Li 2 , Wei Zhang 2 , Yu-Xiao Lai 2 , Zong-Wan Mao 3
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Triggering ferroptosis represents a promising anticancer therapeutic strategy, but the development of a selective ferroptosis inducer for cancer-specific therapy remains a great challenge. Herein, a H2S-responsive iridium(III) complex NA-Ir has been well-designed as a ferroptosis inducer. NA-Ir could selectively light up H2S-rich cancer cells, primarily localize in mitochondria, intercalate into mitochondrial DNA (mtDNA), and induce mtDNA damage, exhibiting higher anticancer activity under light irradiation. Mechanistic studies showed that NA-Ir-mediated PDT triggered lipid peroxidation and glutathione peroxidase 4 downregulation through ROS production and GSH depletion, resulting in ferroptosis through multiple pathways. Moreover, the intense mtDNA damage can activate the cyclic GMP–AMP synthase-stimulator of the interferon gene (cGAS-STING) pathway, leading to ferritinophagy and further ferroptosis. RNA-sequencing analysis showed that NA-Ir-mediated PDT mainly affects the expression of genes related to ferroptosis, autophagy, and cancer immunity. This study demonstrates the first cancer-specific example with ferroptosis and cGAS-STING activation, which provides a new strategy for multimodal synergistic therapy.
中文翻译：
通过 H2S 反应性铱 （III） 复合物光诱导铁死亡和 cGAS-STING 激活，用于癌症特异性治疗
触发铁死亡是一种很有前途的抗癌治疗策略，但开发用于癌症特异性治疗的选择性铁死亡诱导剂仍然是一个巨大的挑战。在此，H2S 反应性铱 （III） 复合物 NA-Ir 已被精心设计为铁死亡诱导剂。NA-Ir 可以选择性地点亮富含 H2S 的癌细胞，主要定位于线粒体，嵌入线粒体 DNA （mtDNA），并诱导 mtDNA 损伤，在光照射下表现出更高的抗癌活性。机制研究表明，NA-Ir 介导的 PDT 通过 ROS 产生和 GSH 耗竭触发脂质过氧化和谷胱甘肽过氧化物酶 4 下调，导致铁死亡通过多种途径。此外，强烈的 mtDNA 损伤可以激活干扰素基因 （cGAS-STING） 通路的环状 GMP-AMP 合酶刺激剂，导致铁蛋白自噬和进一步的铁死亡。RNA 测序分析显示，NA-Ir 介导的 PDT 主要影响铁死亡、自噬和癌症免疫相关基因的表达。本研究展示了第一个具有铁死亡和 cGAS-STING 激活的癌症特异性例子，这为多模式协同治疗提供了一种新策略。
更新日期：2024-09-09
中文翻译：
通过 H2S 反应性铱 （III） 复合物光诱导铁死亡和 cGAS-STING 激活，用于癌症特异性治疗
触发铁死亡是一种很有前途的抗癌治疗策略，但开发用于癌症特异性治疗的选择性铁死亡诱导剂仍然是一个巨大的挑战。在此，H2S 反应性铱 （III） 复合物 NA-Ir 已被精心设计为铁死亡诱导剂。NA-Ir 可以选择性地点亮富含 H2S 的癌细胞，主要定位于线粒体，嵌入线粒体 DNA （mtDNA），并诱导 mtDNA 损伤，在光照射下表现出更高的抗癌活性。机制研究表明，NA-Ir 介导的 PDT 通过 ROS 产生和 GSH 耗竭触发脂质过氧化和谷胱甘肽过氧化物酶 4 下调，导致铁死亡通过多种途径。此外，强烈的 mtDNA 损伤可以激活干扰素基因 （cGAS-STING） 通路的环状 GMP-AMP 合酶刺激剂，导致铁蛋白自噬和进一步的铁死亡。RNA 测序分析显示，NA-Ir 介导的 PDT 主要影响铁死亡、自噬和癌症免疫相关基因的表达。本研究展示了第一个具有铁死亡和 cGAS-STING 激活的癌症特异性例子，这为多模式协同治疗提供了一种新策略。
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