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Design, synthesis and antimycobacterial activity of novel benzothiazinones with improved water solubility
European Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.0 ) Pub Date : 2024-09-03 , DOI: 10.1016/j.ejmech.2024.116829 Xijun Zhong 1 , Jizhou Wu 1 , Na Du 1 , Sheng Zhou 2 , Chao Ma 3 , Tiezheng Xue 2 , Meng Wei 1 , Jiaqi Gong 1 , Bin Wang 4 , Mingliang Liu 1 , Apeng Wang 1 , Kai Lv 1 , Yu Lu 4
European Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.0 ) Pub Date : 2024-09-03 , DOI: 10.1016/j.ejmech.2024.116829 Xijun Zhong 1 , Jizhou Wu 1 , Na Du 1 , Sheng Zhou 2 , Chao Ma 3 , Tiezheng Xue 2 , Meng Wei 1 , Jiaqi Gong 1 , Bin Wang 4 , Mingliang Liu 1 , Apeng Wang 1 , Kai Lv 1 , Yu Lu 4
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Nitrobenzothiazinones (BTZs) represent a novel type of antitubercular agents targeting DprE1. Two clinical candidates BTZ043 and PBTZ169, as well as many other BTZs showed potent anti-TB activity, but they are all highly lipophilic and their poor aqueous solubility is still a serious issue need to be addressed. Here, we designed and synthesized a series of new BTZ derivatives, wherein a hydrophilic COOH or NH2 group is directly attached to the oxime moiety of TZY-5-84 discovered in our lab, through various linkers. Two compounds 1a and 3 were first reported to possess excellent activity against MTB H37 Rv and MDR-MTB strains (MIC: <0.029–0.095 μM), low toxicity and acceptable oral PK profiles, as well as significantly improved water solubility (1200 and > 2000 μg/mL, respectively), suggesting they may serve as promising hydrophilic BTZs for further antitubercular drug discovery.
中文翻译：
水溶性提高的新型苯并噻嗪酮的设计、合成和抗分枝杆菌活性
硝基苯并噻嗪酮 （BTZ） 是一种靶向 DprE1 的新型抗结核药物。两种临床候选药物 BTZ043 和 PBTZ169 以及许多其他 BTZ 显示出强大的抗结核活性，但它们都具有高度亲脂性，水溶性差仍然是一个需要解决的严重问题。在这里，我们设计并合成了一系列新的 BTZ 衍生物，其中亲水性 COOH 或 NH2 基团通过各种接头直接连接到我们实验室发现的 TZY-5-84 的肟部分上。两种化合物 1a 和 3 首次报道对 MTB H37Rv 和 MDR-MTB 菌株（MIC：<0.029–0.095 μM）具有优异的活性、低毒性和可接受的口服 PK 特征，以及显着改善的水溶性（分别为 1200 和 > 2000 μg/mL），表明它们可能作为有前途的亲水性 BTZ 用于进一步的抗结核药物发现。
更新日期：2024-09-03
中文翻译：
水溶性提高的新型苯并噻嗪酮的设计、合成和抗分枝杆菌活性
硝基苯并噻嗪酮 （BTZ） 是一种靶向 DprE1 的新型抗结核药物。两种临床候选药物 BTZ043 和 PBTZ169 以及许多其他 BTZ 显示出强大的抗结核活性，但它们都具有高度亲脂性，水溶性差仍然是一个需要解决的严重问题。在这里，我们设计并合成了一系列新的 BTZ 衍生物，其中亲水性 COOH 或 NH2 基团通过各种接头直接连接到我们实验室发现的 TZY-5-84 的肟部分上。两种化合物 1a 和 3 首次报道对 MTB H37Rv 和 MDR-MTB 菌株（MIC：<0.029–0.095 μM）具有优异的活性、低毒性和可接受的口服 PK 特征，以及显着改善的水溶性（分别为 1200 和 > 2000 μg/mL），表明它们可能作为有前途的亲水性 BTZ 用于进一步的抗结核药物发现。
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