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Discovery of potent LRRK2 inhibitors by ensemble virtual screening strategy and bioactivity evaluation
European Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.0 ) Pub Date : 2024-08-30 , DOI: 10.1016/j.ejmech.2024.116812 Xiaoqing Gong 1 , Shuli Li 2 , Junli Huang 3 , Shuoyan Tan 4 , Qianqian Zhang 1 , Yanan Tian 1 , Qin Li 1 , Lingling Wang 1 , Henry H Y Tong 1 , Xiaojun Yao 1 , Chunxia Chen 3 , Simon Ming-Yuen Lee 5 , Huanxiang Liu 1
European Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.0 ) Pub Date : 2024-08-30 , DOI: 10.1016/j.ejmech.2024.116812 Xiaoqing Gong 1 , Shuli Li 2 , Junli Huang 3 , Shuoyan Tan 4 , Qianqian Zhang 1 , Yanan Tian 1 , Qin Li 1 , Lingling Wang 1 , Henry H Y Tong 1 , Xiaojun Yao 1 , Chunxia Chen 3 , Simon Ming-Yuen Lee 5 , Huanxiang Liu 1
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Leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2) has been reported to be associated with familial and idiopathic Parkinson's disease (PD) risk and is a promising target for drug discovery against PD. To identify novel and effective LRRK2 inhibitors, an ensemble virtual screening strategy by combining fingerprint similarity, complex-based pharmacophore and structure-based molecular docking was proposed and applied. Using this strategy, we finally selected 25 compounds from ∼1.7 million compounds for in vitro and in vivo tests. Firstly, the kinase inhibitory activity tests of compounds based on ADP-Glo assay identified three most potent compounds LY2023-19, LY2023-24 and LY2023-25 with IC50 of 556.4 nM, 218.1 nM and 22.4 nM for LRRK2 G2019S mutant, respectively. The further cellular experiments also indicated that three hit compounds significantly inhibited Ser935 phosphorylation of both wide-type and G2019S LRRK2 with IC50 ranging from 27 nM to 1674 nM in HEK293T cells. The MD simulations of three compounds and G2019S LRRK2 showed the hydrogen bond formed by Glu1948 and Ala1950 is crucial for the binding of LRRK2. Afterwards, 6-OHDA-induced PD zebrafish model was constructed to evaluate the neuroprotective effects of hit compounds. The locomotion of the 6-OHDA treated zebrafish larvae was improved after treatment with LY2023-24. The obtained results can provide valuable guidance for the development of PD drugs by targeting LRRK2.
中文翻译：
通过集成虚拟筛选策略和生物活性评估发现强效 LRRK2 抑制剂
据报道，富含亮氨酸的重复激酶 2 （LRRK2） 与家族性和特发性帕金森病 （PD） 风险相关，是抗 PD 药物发现的一个有前途的靶标。为鉴定新型有效的 LRRK2 抑制剂，提出并应用了一种结合指纹相似性、基于复合物的药效团和基于结构的分子对接的集成虚拟筛选策略。使用这种策略，我们最终从 ∼170 万种化合物中选择了 25 种化合物进行体外和体内测试。首先，基于 ADP-Glo 实验的化合物激酶抑制活性测试确定了 3 种最有效的化合物 LY2023-19 、 LY2023-24 和 LY2023-25，对 LRRK2 G2019S 突变体的 IC50 分别为 556.4 nM、218.1 nM 和 22.4 nM。进一步的细胞实验还表明，三种 hit 化合物显著抑制宽型和 G2019S LRRK2 的 Ser935 磷酸化，在 HEK293T 细胞中 IC50 范围为 27 nM 至 1674 nM。三种化合物和 G2019S LRRK2 的 MD 模拟显示，Glu1948 和 Ala1950 形成的氢键对 LRRK2 的结合至关重要。之后，构建 6-OHDA 诱导的 PD 斑马鱼模型，评价命中化合物的神经保护作用。用 LY2023-24 处理后，6-OHDA 处理的斑马鱼幼虫的运动得到改善。所得结果可通过靶向 LRRK2 为 PD 药物的开发提供有价值的指导。
更新日期：2024-08-30
中文翻译：
通过集成虚拟筛选策略和生物活性评估发现强效 LRRK2 抑制剂
据报道，富含亮氨酸的重复激酶 2 （LRRK2） 与家族性和特发性帕金森病 （PD） 风险相关，是抗 PD 药物发现的一个有前途的靶标。为鉴定新型有效的 LRRK2 抑制剂，提出并应用了一种结合指纹相似性、基于复合物的药效团和基于结构的分子对接的集成虚拟筛选策略。使用这种策略，我们最终从 ∼170 万种化合物中选择了 25 种化合物进行体外和体内测试。首先，基于 ADP-Glo 实验的化合物激酶抑制活性测试确定了 3 种最有效的化合物 LY2023-19 、 LY2023-24 和 LY2023-25，对 LRRK2 G2019S 突变体的 IC50 分别为 556.4 nM、218.1 nM 和 22.4 nM。进一步的细胞实验还表明，三种 hit 化合物显著抑制宽型和 G2019S LRRK2 的 Ser935 磷酸化，在 HEK293T 细胞中 IC50 范围为 27 nM 至 1674 nM。三种化合物和 G2019S LRRK2 的 MD 模拟显示，Glu1948 和 Ala1950 形成的氢键对 LRRK2 的结合至关重要。之后，构建 6-OHDA 诱导的 PD 斑马鱼模型，评价命中化合物的神经保护作用。用 LY2023-24 处理后，6-OHDA 处理的斑马鱼幼虫的运动得到改善。所得结果可通过靶向 LRRK2 为 PD 药物的开发提供有价值的指导。
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