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Dual-target inhibitors based on acetylcholinesterase: Novel agents for Alzheimer's disease
European Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.0 ) Pub Date : 2024-09-04 , DOI: 10.1016/j.ejmech.2024.116810 Xingyi Zhao 1 , Qiaoguan Hu 1 , Xiaoqian Wang 1 , Chunting Li 1 , Xiao Chen 2 , Dong Zhao 2 , Yue Qiu 2 , Haoyu Xu 3 , Jiaqi Wang 1 , Le Ren 1 , Na Zhang 1 , Shuang Li 1 , Ping Gong 1 , Yunlei Hou 1
European Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.0 ) Pub Date : 2024-09-04 , DOI: 10.1016/j.ejmech.2024.116810 Xingyi Zhao 1 , Qiaoguan Hu 1 , Xiaoqian Wang 1 , Chunting Li 1 , Xiao Chen 2 , Dong Zhao 2 , Yue Qiu 2 , Haoyu Xu 3 , Jiaqi Wang 1 , Le Ren 1 , Na Zhang 1 , Shuang Li 1 , Ping Gong 1 , Yunlei Hou 1
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Alzheimer's disease (AD) is the most common form of dementia among the elderly, accounting for 60 %–70 % of cases. At present, the pathogenesis of this condition remains unclear, but the hydrolysis of acetylcholine (ACh) is thought to play a role. Acetylcholinesterase (AChE) can break down ACh transmission from the presynaptic membrane and stop neurotransmitters' excitatory effect on the postsynaptic membrane, which plays a key role in nerve conduction. Acetylcholinesterase inhibitors (AChEIs) can delay the hydrolysis of acetylcholine (ACh), which represents a key strategy for treating AD. Due to its complex etiology, AD has proven challenging to treat. Various inhibitors and antagonists targeting key enzymes and proteins implicated in the disease's pathogenesis have been explored as potential therapeutic agents. These include Glycogen Synthase Kinase 3β (GSK-3β) inhibitors, β-site APP Cleaving Enzyme (BACE-1) inhibitors, Monoamine Oxidase (MAO) inhibitors, Phosphodiesterase inhibitors (PDEs), N -methyl--aspartic Acid (NMDA) antagonists, Histamine 3 receptor antagonists (H3R), Serotonin receptor subtype 4 (5-HT4R) antagonists, Sigma1 receptor antagonists (S1R) and soluble Epoxide Hydrolase (sEH) inhibitors. The drug development strategy of multi-target-directed ligands (MTDLs) offers unique advantages in the treatment of complex diseases. On the one hand, it can synergistically enhance the therapeutic efficacy of single-target drugs. On the other hand, it can also reduce the side effects. In this review, we discuss the design strategy of dual inhibitors based on acetylcholinesterase and the structure-activity relationship of these drugs.
中文翻译：
基于乙酰胆碱酯酶的双靶点抑制剂：阿尔茨海默病的新型药物
阿尔茨海默病 （AD） 是老年人中最常见的痴呆形式，占病例的 60%-70%。目前，这种情况的发病机制尚不清楚，但乙酰胆碱 （ACh） 的水解被认为起作用。乙酰胆碱酯酶 （AChE） 可以分解突触前膜的 ACh 传递，并阻止神经递质对突触后膜的兴奋作用，这在神经传导中起关键作用。乙酰胆碱酯酶抑制剂 （AChEIs） 可以延迟乙酰胆碱 （ACh） 的水解，这是治疗 AD 的关键策略。由于其复杂的病因，AD 已被证明难以治疗。针对与疾病发病机制有关的关键酶和蛋白质的各种抑制剂和拮抗剂已被探索为潜在的治疗剂。这些药物包括糖原合酶激酶 3β （GSK-3β） 抑制剂、β位点 APP 裂解酶 （BACE-1） 抑制剂、单胺氧化酶 （毛） 抑制剂、磷酸二酯酶抑制剂 （PDE）、N-甲基天冬氨酸 （NMDA） 拮抗剂、组胺 3 受体拮抗剂 （H3R）、血清素受体亚型 4 （5-HT4R） 拮抗剂、Sigma1 受体拮抗剂 （S1R） 和可溶性环氧化物水解酶 （sEH） 抑制剂。多靶点定向配体 （MTDL） 的药物开发策略在复杂疾病的治疗中具有独特的优势。一方面，它可以协同增强单靶点药物的治疗效果。另一方面，它也可以减少副作用。在这篇综述中，我们讨论了基于乙酰胆碱酯酶的双重抑制剂的设计策略以及这些药物的构效关系。
更新日期：2024-09-04
中文翻译：
基于乙酰胆碱酯酶的双靶点抑制剂：阿尔茨海默病的新型药物
阿尔茨海默病 （AD） 是老年人中最常见的痴呆形式，占病例的 60%-70%。目前，这种情况的发病机制尚不清楚，但乙酰胆碱 （ACh） 的水解被认为起作用。乙酰胆碱酯酶 （AChE） 可以分解突触前膜的 ACh 传递，并阻止神经递质对突触后膜的兴奋作用，这在神经传导中起关键作用。乙酰胆碱酯酶抑制剂 （AChEIs） 可以延迟乙酰胆碱 （ACh） 的水解，这是治疗 AD 的关键策略。由于其复杂的病因，AD 已被证明难以治疗。针对与疾病发病机制有关的关键酶和蛋白质的各种抑制剂和拮抗剂已被探索为潜在的治疗剂。这些药物包括糖原合酶激酶 3β （GSK-3β） 抑制剂、β位点 APP 裂解酶 （BACE-1） 抑制剂、单胺氧化酶 （毛） 抑制剂、磷酸二酯酶抑制剂 （PDE）、N-甲基天冬氨酸 （NMDA） 拮抗剂、组胺 3 受体拮抗剂 （H3R）、血清素受体亚型 4 （5-HT4R） 拮抗剂、Sigma1 受体拮抗剂 （S1R） 和可溶性环氧化物水解酶 （sEH） 抑制剂。多靶点定向配体 （MTDL） 的药物开发策略在复杂疾病的治疗中具有独特的优势。一方面，它可以协同增强单靶点药物的治疗效果。另一方面，它也可以减少副作用。在这篇综述中，我们讨论了基于乙酰胆碱酯酶的双重抑制剂的设计策略以及这些药物的构效关系。
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