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Identification of a novel 10-hydroxyevodiamine prodrug as a potent topoisomerase inhibitor with improved aqueous solubility for treatment of hepatocellular carcinoma
European Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.0 ) Pub Date : 2024-09-01 , DOI: 10.1016/j.ejmech.2024.116807 Xiuzhen Wei 1 , Xi Zhang 1 , Yan Peng 1 , Junbo Wu 2 , Hanxuan Mo 1 , Zhigang An 1 , Xinyu Deng 1 , Ying Peng 1 , Linyi Liu 1 , Weifan Jiang 1 , Jinjin Chen 1 , Zecheng Hu 3 , Zhen Wang 4 , Linsheng Zhuo 5
European Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.0 ) Pub Date : 2024-09-01 , DOI: 10.1016/j.ejmech.2024.116807 Xiuzhen Wei 1 , Xi Zhang 1 , Yan Peng 1 , Junbo Wu 2 , Hanxuan Mo 1 , Zhigang An 1 , Xinyu Deng 1 , Ying Peng 1 , Linyi Liu 1 , Weifan Jiang 1 , Jinjin Chen 1 , Zecheng Hu 3 , Zhen Wang 4 , Linsheng Zhuo 5
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Natural product evodiamine (Evo ) and its synthetic derivatives represent an attractive dual Topo 1/2 inhibitors with broad-spectrum antitumor efficacy. However, the clinical applications of these compounds have been impeded by their poor aqueous solubility. Herein, a series of water-soluble 10-substituted-N (14)-phenylevodiamine derivatives were designed and synthesized. The most potent compound 45 featuring a quaternary ammonium salt fragment achieved robust aqueous solubility and nanomolar potency against a panel of human hepatoma cell lines Huh7, HepG2, SK-Hep-1, SMMC-7721, and SMMC-7721/DOX (doxorubicin-resistant cell). Further studies revealed that 45 could inhibit Topo 1 and Topo 2, induce apoptosis, arrest the cell cycle at the G2/M stage and inhibit the migration and invasion. Compound 45 exhibited potent antitumor activity (TGI = 51.1 %, 10 mg/kg) in the Huh7 xenograft model with acceptable safety profile. In addition, a 21-day long-term dose toxicity study confirmed that the maximum tolerated dose of compound 45 was 20 mg/kg. Overall, this study presented a promising Evo -derived candidate for the treatment of hepatocellular carcinoma.
中文翻译：
鉴定一种新的 10-羟基吴茱二胺前药作为有效的拓扑异构酶抑制剂，具有更高的水溶性，用于治疗肝细胞癌
天然产物吴茱萸碱 （Evo） 及其合成衍生物是一种有吸引力的双重 Topo 1/2 抑制剂，具有广谱抗肿瘤功效。然而，这些化合物的临床应用因其水溶性差而受到阻碍。在此，设计并合成了一系列水溶性 10-取代-N（14）-苯盐二胺衍生物。具有季铵盐片段的最有效的化合物 45 对一组人肝癌细胞系 Huh7、HepG2、SK-Hep-1、SMMC-7721 和 SMMC-7721/DOX（阿霉素耐药细胞）具有强大的水溶性和纳摩尔效力。进一步研究显示，45 可抑制 Topo 1 和 Topo 2，诱导细胞凋亡，在 G2/M 期阻滞细胞周期，抑制迁移和侵袭。化合物 45 在 Huh7 异种移植模型中表现出有效的抗肿瘤活性 （TGI = 51.1 %，10 mg/kg），具有可接受的安全性。此外，一项为期 21 天的长期剂量毒性研究证实，化合物 45 的最大耐受剂量为 20 mg/kg。总体而言，本研究提出了一种有前途的 Evo 衍生的治疗肝细胞癌的候选药物。
更新日期：2024-09-01
中文翻译：
鉴定一种新的 10-羟基吴茱二胺前药作为有效的拓扑异构酶抑制剂，具有更高的水溶性，用于治疗肝细胞癌
天然产物吴茱萸碱 （Evo） 及其合成衍生物是一种有吸引力的双重 Topo 1/2 抑制剂，具有广谱抗肿瘤功效。然而，这些化合物的临床应用因其水溶性差而受到阻碍。在此，设计并合成了一系列水溶性 10-取代-N（14）-苯盐二胺衍生物。具有季铵盐片段的最有效的化合物 45 对一组人肝癌细胞系 Huh7、HepG2、SK-Hep-1、SMMC-7721 和 SMMC-7721/DOX（阿霉素耐药细胞）具有强大的水溶性和纳摩尔效力。进一步研究显示，45 可抑制 Topo 1 和 Topo 2，诱导细胞凋亡，在 G2/M 期阻滞细胞周期，抑制迁移和侵袭。化合物 45 在 Huh7 异种移植模型中表现出有效的抗肿瘤活性 （TGI = 51.1 %，10 mg/kg），具有可接受的安全性。此外，一项为期 21 天的长期剂量毒性研究证实，化合物 45 的最大耐受剂量为 20 mg/kg。总体而言，本研究提出了一种有前途的 Evo 衍生的治疗肝细胞癌的候选药物。
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