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SGLT2 inhibitor promotes ketogenesis to improve MASH by suppressing CD8+ T cell activation
Cell Metabolism ( IF 27.7 ) Pub Date : 2024-09-06 , DOI: 10.1016/j.cmet.2024.08.005 Wenhui Liu 1 , Danming You 2 , Jiayang Lin 2 , Huren Zou 2 , Lei Zhang 2 , Shenjian Luo 2 , Youwen Yuan 2 , Zhiyi Wang 2 , Jingwen Qi 3 , Weiwei Wang 2 , Xueru Ye 2 , Xiaoyu Yang 2 , Yajuan Deng 2 , Fei Teng 2 , Xiaojun Zheng 4 , Yuhao Lin 5 , Zhiwei Huang 5 , Yan Huang 2 , Zhi Yang 2 , Xuan Zhou 2 , Yanan Zhang 2 , Ruxin Chen 2 , Lingling Xu 6 , Jin Li 7 , Wei Yang 8 , Huijie Zhang 9
Cell Metabolism ( IF 27.7 ) Pub Date : 2024-09-06 , DOI: 10.1016/j.cmet.2024.08.005 Wenhui Liu 1 , Danming You 2 , Jiayang Lin 2 , Huren Zou 2 , Lei Zhang 2 , Shenjian Luo 2 , Youwen Yuan 2 , Zhiyi Wang 2 , Jingwen Qi 3 , Weiwei Wang 2 , Xueru Ye 2 , Xiaoyu Yang 2 , Yajuan Deng 2 , Fei Teng 2 , Xiaojun Zheng 4 , Yuhao Lin 5 , Zhiwei Huang 5 , Yan Huang 2 , Zhi Yang 2 , Xuan Zhou 2 , Yanan Zhang 2 , Ruxin Chen 2 , Lingling Xu 6 , Jin Li 7 , Wei Yang 8 , Huijie Zhang 9
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During the progression of metabolic dysfunction-associated steatohepatitis (MASH), the accumulation of auto-aggressive CD8+ T cells significantly contributes to liver injury and inflammation. Empagliflozin (EMPA), a highly selective inhibitor of sodium-glucose co-transporter 2 (SGLT2), exhibits potential therapeutic benefits for liver steatosis; however, the underlying mechanism remains incompletely elucidated. Here, we found that EMPA significantly reduced the hepatic accumulation of auto-aggressive CD8+ T cells and lowered granzyme B levels in mice with MASH. Mechanistically, EMPA increased β-hydroxybutyric acid by promoting the ketogenesis of CD8+ T cells via elevating 3-hydroxybutyrate dehydrogenase 1 (Bdh1) expression. The β-hydroxybutyric acid subsequently inhibited interferon regulatory factor 4 (Irf4), which is crucial for CD8+ T cell activation. Furthermore, the ablation of Bdh1 in T cells aggravated the manifestation of MASH and hindered the therapeutic efficacy of EMPA. Moreover, a case-control study also showed that SGLT2 inhibitor treatment repressed CD8+ T cell infiltration and improved liver injury in patients with MASH. In summary, our study indicates that SGLT2 inhibitors can target CD8+ T cells and may be an effective strategy for treating MASH.
中文翻译：
SGLT2 抑制剂通过抑制 CD8+ T 细胞活化促进生酮以改善 MASH
在代谢功能障碍相关脂肪性肝炎 （MASH） 的进展过程中，自身侵袭性 CD8+ T 细胞的积累显着导致肝损伤和炎症。Empagliflozin （EMPA） 是一种高选择性的钠-葡萄糖协同转运蛋白 2 （SGLT2） 抑制剂，对肝脂肪变性具有潜在的治疗益处;然而，其潜在机制仍未完全阐明。在这里，我们发现 EMPA 显着降低了自身侵袭性 CD8 + T 细胞的肝脏积累并降低了 MASH 小鼠的颗粒酶 B 水平。从机制上讲，EMPA 通过提高 3-羟基丁酸脱氢酶 1 （Bdh1） 表达促进 CD8+ T 细胞的生酮反应，从而增加 β-羟基丁酸。β-羟基丁酸随后抑制干扰素调节因子 4 （Irf4），这对 CD8+ T 细胞活化至关重要。此外，B dh1 在 T 细胞中的消融加剧了 MASH 的表现，阻碍了 EMPA 的治疗效果。此外，一项病例对照研究还表明，SGLT2 抑制剂治疗抑制了 MASH 患者的 CD8+ T 细胞浸润并改善了肝损伤。综上所述，我们的研究表明 SGLT2 抑制剂可以靶向 CD8+ T 细胞，可能是治疗 MASH 的有效策略。
更新日期：2024-09-06
中文翻译：
SGLT2 抑制剂通过抑制 CD8+ T 细胞活化促进生酮以改善 MASH
在代谢功能障碍相关脂肪性肝炎 （MASH） 的进展过程中，自身侵袭性 CD8+ T 细胞的积累显着导致肝损伤和炎症。Empagliflozin （EMPA） 是一种高选择性的钠-葡萄糖协同转运蛋白 2 （SGLT2） 抑制剂，对肝脂肪变性具有潜在的治疗益处;然而，其潜在机制仍未完全阐明。在这里，我们发现 EMPA 显着降低了自身侵袭性 CD8 + T 细胞的肝脏积累并降低了 MASH 小鼠的颗粒酶 B 水平。从机制上讲，EMPA 通过提高 3-羟基丁酸脱氢酶 1 （Bdh1） 表达促进 CD8+ T 细胞的生酮反应，从而增加 β-羟基丁酸。β-羟基丁酸随后抑制干扰素调节因子 4 （Irf4），这对 CD8+ T 细胞活化至关重要。此外，B dh1 在 T 细胞中的消融加剧了 MASH 的表现，阻碍了 EMPA 的治疗效果。此外，一项病例对照研究还表明，SGLT2 抑制剂治疗抑制了 MASH 患者的 CD8+ T 细胞浸润并改善了肝损伤。综上所述，我们的研究表明 SGLT2 抑制剂可以靶向 CD8+ T 细胞，可能是治疗 MASH 的有效策略。
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