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Tricyclic Benzo[1,3]oxazinyloxazolidinones as Potent Antibacterial Agents against Drug-Resistant Pathogens
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2024-09-05 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.3c02061 Haijia Lu 1 , Xiaowan Han 2 , Di Qin 3 , Li Sheng 4 , Chen Du 3 , Bin Wang 5 , Hongyi Zhao 1 , Yu Lu 5 , Yishuang Liu 6 , Hai-Yu Hu 2 , Ya Liu 3 , Dongfeng Zhang 1
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2024-09-05 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.3c02061 Haijia Lu 1 , Xiaowan Han 2 , Di Qin 3 , Li Sheng 4 , Chen Du 3 , Bin Wang 5 , Hongyi Zhao 1 , Yu Lu 5 , Yishuang Liu 6 , Hai-Yu Hu 2 , Ya Liu 3 , Dongfeng Zhang 1
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Herein, we developed a series of benzo[1,3]oxazinyloxazolidinones as potent antibacterial agents. Some of the compounds exhibited potent antibacterial activity against a range of clinical drug-resistant pathogens, including Mtb, MRSA, MRSE, VISA, and VRE. Notably, compound 16d inhibited protein synthesis and displayed potent activity against linezolid-resistant Enterococcus faecalis. Although 16d showed cross-resistance to linezolid-resistant MRSA, the frequency of resistance development of MRSA against 16d was lower compared to that of linezolid. Additionally, 16d exhibited excellent pharmacokinetic properties and superior in vivo efficacy compared to linezolid. Furthermore, compound 16d modulated cytokine levels and ameliorated histopathological changes in major organs of bacterially infected mice. Hoechst-PI double staining and scanning electron microscopy analyses revealed that 16d exhibited some similarities with linezolid in its effects while also demonstrating a distinct mechanism characterized by cell membrane damage. Moreover, 16d significantly disrupted the MRSA biofilms. The antibacterial agent 16d represents a promising candidate for the treatment of serious infections caused by drug-resistant bacteria.
中文翻译：
三环苯并[1,3]恶氮氧唑烷酮类药物作为针对耐药病原体的强效抗菌剂
在此，我们开发了一系列苯并[1,3]恶氮嗪唑烷酮作为有效的抗菌剂。一些化合物对一系列临床耐药病原体表现出有效的抗菌活性，包括 Mtb、MRSA、MRSE、VISA 和 VRE。值得注意的是，化合物 16d 抑制蛋白质合成，并显示出对利奈唑胺耐药性粪肠球菌的有效活性。尽管 16d 显示出对利奈唑胺耐药 MRSA 的交叉耐药性，但与利奈唑胺相比，MRSA 对 16d 的耐药性发展频率较低。此外，与利奈唑胺相比，16d 表现出优异的药代动力学特性和卓越的体内疗效。此外，化合物 16d 调节细胞因子水平并改善细菌感染小鼠主要器官的组织病理学变化。Hoechst-PI 双染色和扫描电子显微镜分析显示，16d 在其作用上与利奈唑胺有一些相似之处，同时也表现出以细胞膜损伤为特征的独特机制。此外，16d 显着破坏了 MRSA 生物膜。抗菌剂 16d 是治疗耐药细菌引起的严重感染的有前途的候选者。
更新日期：2024-09-05
中文翻译：
三环苯并[1,3]恶氮氧唑烷酮类药物作为针对耐药病原体的强效抗菌剂
在此，我们开发了一系列苯并[1,3]恶氮嗪唑烷酮作为有效的抗菌剂。一些化合物对一系列临床耐药病原体表现出有效的抗菌活性，包括 Mtb、MRSA、MRSE、VISA 和 VRE。值得注意的是，化合物 16d 抑制蛋白质合成，并显示出对利奈唑胺耐药性粪肠球菌的有效活性。尽管 16d 显示出对利奈唑胺耐药 MRSA 的交叉耐药性，但与利奈唑胺相比，MRSA 对 16d 的耐药性发展频率较低。此外，与利奈唑胺相比，16d 表现出优异的药代动力学特性和卓越的体内疗效。此外，化合物 16d 调节细胞因子水平并改善细菌感染小鼠主要器官的组织病理学变化。Hoechst-PI 双染色和扫描电子显微镜分析显示，16d 在其作用上与利奈唑胺有一些相似之处，同时也表现出以细胞膜损伤为特征的独特机制。此外，16d 显着破坏了 MRSA 生物膜。抗菌剂 16d 是治疗耐药细菌引起的严重感染的有前途的候选者。
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