We report two unrelated adults with homozygous (P1) or compound heterozygous (P2) private loss-of-function variants of V-Rel Reticuloendotheliosis Viral Oncogene Homolog B ( RELB). The resulting deficiency of functional RelB impairs the induction of NFKB2 mRNA and NF-κB2 (p100/p52) protein by lymphotoxin in the fibroblasts of the patients. These defects are rescued by transduction with wild-type RELB complementary DNA (cDNA). By contrast, the response of RelB-deficient fibroblasts to Tumor Necrosis Factor (TNF) or IL-1β via the canonical NF-κB pathway remains intact. P1 and P2 have low proportions of naïve CD4 + and CD8 + T cells and of memory B cells. Moreover, their naïve B cells cannot differentiate into immunoglobulin G (IgG)- or immunoglobulin A (IgA)-secreting cells in response to CD40L/IL-21, and the development of IL-17A/F-producing T cells is strongly impaired in vitro. Finally, the patients produce neutralizing autoantibodies against type I interferons (IFNs), even after hematopoietic stem cell transplantation, attesting to a persistent dysfunction of thymic epithelial cells in T cell selection and central tolerance to some autoantigens. Thus, inherited human RelB deficiency disrupts the alternative NF-κB pathway, underlying a T- and B cell immunodeficiency, which, together with neutralizing autoantibodies against type I IFNs, confers a predisposition to viral, bacterial, and fungal infections.

中文翻译：

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遗传性人类 RelB 缺陷会损害对感染的先天免疫和适应性免疫


我们报告了两个无关的成年人，患有 V-Rel 网状内皮细胞增生病毒癌基因同源物 B （RELB） 的纯合 （P1） 或复合杂合 （P2） 私人功能丧失变异。由此产生的功能性 RelB 缺陷损害了淋巴毒素在患者成纤维细胞中对 NFKB2 mRNA 和 NF-κB2 （p100/p52） 蛋白的诱导。这些缺陷可通过野生型 RELB 互补 DNA （cDNA） 转导来挽救。相比之下，RelB 缺陷成纤维细胞通过经典 NF-κB 通路对肿瘤坏死因子 （TNF） 或 IL-1β 的反应保持完整。P1 和 P2 的幼稚 CD4 + 和 CD8 + T 细胞以及记忆 B 细胞的比例较低。此外，它们的幼稚 B 细胞不能响应 CD40L/IL-21 分化成分泌免疫球蛋白 G （IgG） 或免疫球蛋白 A （IgA） 的细胞，并且产生 IL-17A/F 的 T 细胞的发育在体外受到严重损害。最后，即使在造血干细胞移植后，患者也会产生针对 I 型干扰素 （IFN） 的中和自身抗体，证明胸腺上皮细胞在 T 细胞选择中持续功能障碍和对某些自身抗原的中枢耐受性。因此，遗传性人类 RelB 缺陷破坏了 T 细胞和 B 细胞免疫缺陷背后的替代 NF-κB 通路，该通路与针对 I 型 IFN 的中和自身抗体一起，赋予了病毒、细菌和真菌感染的易感性。