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Improvements in Precision of Relative Binding Free Energy Calculations Afforded by the Alchemical Enhanced Sampling (ACES) Approach
Journal of Chemical Information and Modeling ( IF 5.6 ) Pub Date : 2024-09-03 , DOI: 10.1021/acs.jcim.4c00464 Hsu-Chun Tsai 1, 2 , James Xu 1 , Zhenyu Guo 1 , Yinhui Yi 1 , Chuan Tian 1 , Xinyu Que 1 , Timothy Giese 2 , Tai-Sung Lee 2 , Darrin M York 2 , Abir Ganguly 1 , Albert Pan 1
Journal of Chemical Information and Modeling ( IF 5.6 ) Pub Date : 2024-09-03 , DOI: 10.1021/acs.jcim.4c00464 Hsu-Chun Tsai 1, 2 , James Xu 1 , Zhenyu Guo 1 , Yinhui Yi 1 , Chuan Tian 1 , Xinyu Que 1 , Timothy Giese 2 , Tai-Sung Lee 2 , Darrin M York 2 , Abir Ganguly 1 , Albert Pan 1
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Accurate in silico predictions of how strongly small molecules bind to proteins, such as those afforded by relative binding free energy (RBFE) calculations, can greatly increase the efficiency of the hit-to-lead and lead optimization stages of the drug discovery process. The success of such calculations, however, relies heavily on their precision. Here, we show that a recently developed alchemical enhanced sampling (ACES) approach can consistently improve the precision of RBFE calculations on a large and diverse set of proteins and small molecule ligands. The addition of ACES to conventional RBFE calculations lowered the average hysteresis by over 35% (0.3–0.4 kcal/mol) and the average replicate spread by over 25% (0.2–0.3 kcal/mol) across a set of 10 protein targets and 213 small molecules while maintaining similar or improved accuracy. We show in atomic detail how ACES improved convergence of several representative RBFE calculations through enhancing the sampling of important slowly transitioning ligand degrees of freedom.
中文翻译：
炼金术增强采样 （ACES） 方法提供的相对结合自由能计算精度的提高
准确预测小分子与蛋白质结合的强度，例如相对结合自由能 （RBFE） 计算提供的结合强度，可以大大提高药物发现过程中苗头化合物到先导化合物和先导化合物优化阶段的效率。然而，此类计算的成功在很大程度上取决于其精度。在这里，我们展示了最近开发的炼金术增强采样 （ACES） 方法可以持续提高大量多样蛋白质和小分子配体的 RBFE 计算精度。在常规 RBFE 计算中加入 ACES 后，一组 10 个蛋白质靶标和 213 个小分子的平均滞后降低了 35% 以上 （0.3–0.4 kcal/mol），平均重复分布降低了 25% 以上 （0.2–0.3 kcal/mol），同时保持相似或更高的准确度。我们以原子细节展示了 ACES 如何通过增强重要的缓慢过渡配体自由度的采样来改善几种代表性 RBFE 计算的收敛性。
更新日期：2024-09-03
中文翻译：
炼金术增强采样 （ACES） 方法提供的相对结合自由能计算精度的提高
准确预测小分子与蛋白质结合的强度，例如相对结合自由能 （RBFE） 计算提供的结合强度，可以大大提高药物发现过程中苗头化合物到先导化合物和先导化合物优化阶段的效率。然而，此类计算的成功在很大程度上取决于其精度。在这里，我们展示了最近开发的炼金术增强采样 （ACES） 方法可以持续提高大量多样蛋白质和小分子配体的 RBFE 计算精度。在常规 RBFE 计算中加入 ACES 后，一组 10 个蛋白质靶标和 213 个小分子的平均滞后降低了 35% 以上 （0.3–0.4 kcal/mol），平均重复分布降低了 25% 以上 （0.2–0.3 kcal/mol），同时保持相似或更高的准确度。我们以原子细节展示了 ACES 如何通过增强重要的缓慢过渡配体自由度的采样来改善几种代表性 RBFE 计算的收敛性。
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