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A Mitochondria-Targeting SIRT3 Inhibitor with Activity against Diffuse Large B Cell Lymphoma
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2024-08-27 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.4c01053 Sadhan Jana 1 , Jialin Shang 1 , Jun Young Hong 1 , Michael K Fenwick 1 , Rishi Puri 2 , Xuan Lu 1 , Ari M Melnick 3 , Meng Li 3 , Hening Lin 1, 4
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2024-08-27 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.4c01053 Sadhan Jana 1 , Jialin Shang 1 , Jun Young Hong 1 , Michael K Fenwick 1 , Rishi Puri 2 , Xuan Lu 1 , Ari M Melnick 3 , Meng Li 3 , Hening Lin 1, 4
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Diffuse large B-cell lymphomas (DLBCLs) are heterogeneous cancers that still require better and less toxic treatments. SIRT3, a member of the sirtuin family of NAD+-dependent protein deacylase, is critical for DLBCL growth and survival. A mitochondria-targeted SIRT3 small-molecule inhibitor, YC8-02, exhibits promising activity against DLBCL. However, YC8-02 has several limitations including poor solubility. Here, we report our medicinal chemistry efforts that led to an improved mitochondria-targeted SIRT3 inhibitor, SJ-106C, achieved by using a triethylammonium group, which helps to increase both solubility and SIRT3 inhibition potency. SJ-106C, while still inhibiting SIRT1 and SIRT2, is enriched in the mitochondria to help with SIRT3 inhibition. It is more active against DLBCL than other solid tumor cells and effectively inhibits DLBCL xenograft tumor growth. The findings provide useful insights for the development of SIRT3 inhibitors and mitochondrial targeting agents and further support the notion that SIRT3 is a promising druggable target for DLBCL.
中文翻译：
具有抗弥漫性大 B 细胞淋巴瘤活性的线粒体靶向 SIRT3 抑制剂
弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) 是一种异质性癌症，仍然需要更好、毒性更低的治疗方法。 SIRT3 是 NAD +依赖性蛋白脱酰酶的 Sirtuin 家族的成员，对于 DLBCL 的生长和存活至关重要。线粒体靶向 SIRT3 小分子抑制剂 YC8-02 对 DLBCL 表现出良好的活性。然而，YC8-02 有一些局限性，包括溶解性差。在这里，我们报告了我们的药物化学工作，通过使用三乙铵基团实现了改进的线粒体靶向 SIRT3 抑制剂 SJ-106C，这有助于提高溶解度和 SIRT3 抑制效力。 SJ-106C 在仍然抑制 SIRT1 和 SIRT2 的同时，在线粒体中富集，有助于抑制 SIRT3。与其他实体瘤细胞相比，它对DLBCL更具活性，并能有效抑制DLBCL异种移植肿瘤的生长。这些发现为 SIRT3 抑制剂和线粒体靶向剂的开发提供了有用的见解，并进一步支持了 SIRT3 是 DLBCL 有前途的药物靶点的观点。
更新日期：2024-08-27
中文翻译：
具有抗弥漫性大 B 细胞淋巴瘤活性的线粒体靶向 SIRT3 抑制剂
弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) 是一种异质性癌症，仍然需要更好、毒性更低的治疗方法。 SIRT3 是 NAD +依赖性蛋白脱酰酶的 Sirtuin 家族的成员，对于 DLBCL 的生长和存活至关重要。线粒体靶向 SIRT3 小分子抑制剂 YC8-02 对 DLBCL 表现出良好的活性。然而，YC8-02 有一些局限性，包括溶解性差。在这里，我们报告了我们的药物化学工作，通过使用三乙铵基团实现了改进的线粒体靶向 SIRT3 抑制剂 SJ-106C，这有助于提高溶解度和 SIRT3 抑制效力。 SJ-106C 在仍然抑制 SIRT1 和 SIRT2 的同时，在线粒体中富集，有助于抑制 SIRT3。与其他实体瘤细胞相比，它对DLBCL更具活性，并能有效抑制DLBCL异种移植肿瘤的生长。这些发现为 SIRT3 抑制剂和线粒体靶向剂的开发提供了有用的见解，并进一步支持了 SIRT3 是 DLBCL 有前途的药物靶点的观点。
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