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Discovery of Inhibitors Targeting Protein–Protein Interaction between Bacterial RNA Polymerase and NusG as Novel Antimicrobials
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2024-08-28 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.4c01386 Yingbo Zheng 1 , Cheuk Hei Kan 2 , Tsz Fung Tsang 2 , Yanpeng Liu 1 , Tiankuang Liu 1 , Man Wai Tsang 2 , Long Yin Lam 1 , Xiao Yang 2 , Cong Ma 1
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2024-08-28 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.4c01386 Yingbo Zheng 1 , Cheuk Hei Kan 2 , Tsz Fung Tsang 2 , Yanpeng Liu 1 , Tiankuang Liu 1 , Man Wai Tsang 2 , Long Yin Lam 1 , Xiao Yang 2 , Cong Ma 1
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Bacterial RNA polymerase (RNAP), the core enzyme responsible for bacterial transcription, requires the NusG factor for efficient transcription elongation and termination. As the primary binding site for NusG, the RNAP clamp-helix (CH) domain represents a potential protein–protein interaction (PPI) target for novel antimicrobial agent design and discovery. In this study, we designed a pharmacophore model based on the essential amino acids of the CH for binding to NusG, such as R270, R278, and R281 (Escherichia coli numbering), and identified a hit compound with mild antimicrobial activity. Subsequent rational design and synthesis of this hit compound led to improved antimicrobial activity against Streptococcus pneumoniae, with the minimum inhibitory concentration (MIC) reduced from 128 to 1 μg/mL. Additional characterization of the antimicrobial activity, inhibitory activity against RNAP-NusG interaction, and cell-based transcription and fluorescent assays of the optimized compounds demonstrated their potential for further lead optimization.
中文翻译：
发现靶向细菌 RNA 聚合酶和 NusG 之间蛋白质-蛋白质相互作用的抑制剂作为新型抗菌剂
细菌 RNA 聚合酶 （RNAP） 是负责细菌转录的核心酶，需要 NusG 因子才能有效地延长和终止转录。作为 NusG 的主要结合位点，RNAP 钳形螺旋 （CH） 结构域代表了新型抗菌剂设计和发现的潜在蛋白质-蛋白质相互作用 （PPI） 靶标。在这项研究中，我们设计了一个基于 CH 与 NusG 结合的必需氨基酸的药效团模型，如 R270、R278 和 R281 （大肠杆菌编号），并鉴定了一种具有轻度抗菌活性的 HIT 化合物。随后对这种 hit 化合物的合理设计和合成导致对肺炎链球菌的抗菌活性提高，最低抑菌浓度 （MIC） 从 128 μg/mL 降低到 1 μg/mL。抗菌活性、对 RNAP-NusG 相互作用的抑制活性以及优化化合物的基于细胞的转录和荧光测定的额外表征表明了它们进一步优化先导化合物的潜力。
更新日期：2024-08-28
中文翻译：
发现靶向细菌 RNA 聚合酶和 NusG 之间蛋白质-蛋白质相互作用的抑制剂作为新型抗菌剂
细菌 RNA 聚合酶 （RNAP） 是负责细菌转录的核心酶，需要 NusG 因子才能有效地延长和终止转录。作为 NusG 的主要结合位点，RNAP 钳形螺旋 （CH） 结构域代表了新型抗菌剂设计和发现的潜在蛋白质-蛋白质相互作用 （PPI） 靶标。在这项研究中，我们设计了一个基于 CH 与 NusG 结合的必需氨基酸的药效团模型，如 R270、R278 和 R281 （大肠杆菌编号），并鉴定了一种具有轻度抗菌活性的 HIT 化合物。随后对这种 hit 化合物的合理设计和合成导致对肺炎链球菌的抗菌活性提高，最低抑菌浓度 （MIC） 从 128 μg/mL 降低到 1 μg/mL。抗菌活性、对 RNAP-NusG 相互作用的抑制活性以及优化化合物的基于细胞的转录和荧光测定的额外表征表明了它们进一步优化先导化合物的潜力。
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