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Secreted PTEN binds PLXDC2 on macrophages to drive antitumor immunity and tumor suppression
Developmental Cell ( IF 10.7 ) Pub Date : 2024-08-27 , DOI: 10.1016/j.devcel.2024.08.003 Cheng Zhang 1 , Hong-Ming Ma 2 , Shuai Wu 3 , Jia-Ming Shen 2 , Na Zhang 3 , Yi-Lu Xu 3 , Cheng-Xiao Li 3 , Ping He 4 , Meng-Kai Ge 3 , Xi-Li Chu 3 , Yu-Xue Zhang 3 , Jun-Ke Zheng 3 , Guo-Qiang Chen 1 , Shao-Ming Shen 2
Developmental Cell ( IF 10.7 ) Pub Date : 2024-08-27 , DOI: 10.1016/j.devcel.2024.08.003 Cheng Zhang 1 , Hong-Ming Ma 2 , Shuai Wu 3 , Jia-Ming Shen 2 , Na Zhang 3 , Yi-Lu Xu 3 , Cheng-Xiao Li 3 , Ping He 4 , Meng-Kai Ge 3 , Xi-Li Chu 3 , Yu-Xue Zhang 3 , Jun-Ke Zheng 3 , Guo-Qiang Chen 1 , Shao-Ming Shen 2
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Loss of phosphatase and tensin homolog (PTEN) has been linked to an immunosuppressive tumor microenvironment, but its underlying mechanisms remain largely enigmatic. Here, we report that PTEN can be secreted by the transmembrane emp24 domain-containing protein 10 (TMED10)-channeled protein secretion pathway. Inhibiting PTEN secretion from tumor cells contributes to immunosuppression and impairs the tumor-suppressive role of PTEN, while intratumoral injection of PTEN protein promotes antitumor immunity and suppresses tumor growth in mice. Mechanistically, extracellular PTEN binds to the plexin domain-containing protein 2 (PLXDC2) on macrophages, triggering subsequent activation of JAK2-STAT1 signaling, which switches tumor-associated macrophages (TAMs) from the immunosuppressive to inflammatory phenotype, leading to enhanced activation of CD8+ T and natural killer cells. Importantly, PTEN treatment also enhances the therapeutic efficacy of anti-PD-1 treatment in mice and reverses the immune-suppressive phenotype of patient-derived primary TAMs. These data identify a cytokine-like role of PTEN in immune activation and tumor suppression and demonstrate the therapeutic potential for extracellular administration of PTEN in cancer immunotherapy.
中文翻译：
分泌的 PTEN 与巨噬细胞上的 PLXDC2 结合，以驱动抗肿瘤免疫和肿瘤抑制
磷酸酶和张力蛋白同源物 （PTEN） 的缺失与免疫抑制性肿瘤微环境有关，但其潜在机制在很大程度上仍然是个谜。在这里，我们报道了 PTEN 可由包含跨膜 emp24 结构域的蛋白 10 （TMED10） 通道蛋白分泌途径分泌。抑制肿瘤细胞分泌 PTEN 有助于免疫抑制并损害 PTEN 的肿瘤抑制作用，而瘤内注射 PTEN 蛋白可促进抗肿瘤免疫并抑制小鼠的肿瘤生长。从机制上讲，细胞外 PTEN 与巨噬细胞上包含丛蛋白结构域的蛋白 2 （PLXDC2） 结合，触发随后的 JAK2-STAT1 信号激活，从而将肿瘤相关巨噬细胞 （TAM） 从免疫抑制表型转变为炎症表型，导致 CD8+ T 和自然杀伤细胞的激活增强。重要的是，PTEN 治疗还增强了小鼠抗 PD-1 治疗的治疗效果，并逆转了患者来源的原发性 TAM 的免疫抑制表型。这些数据确定了 PTEN 在免疫激活和肿瘤抑制中的细胞因子样作用，并证明了 PTEN 在癌症免疫治疗中细胞外给药的治疗潜力。
更新日期：2024-08-27
中文翻译：
分泌的 PTEN 与巨噬细胞上的 PLXDC2 结合，以驱动抗肿瘤免疫和肿瘤抑制
磷酸酶和张力蛋白同源物 （PTEN） 的缺失与免疫抑制性肿瘤微环境有关，但其潜在机制在很大程度上仍然是个谜。在这里，我们报道了 PTEN 可由包含跨膜 emp24 结构域的蛋白 10 （TMED10） 通道蛋白分泌途径分泌。抑制肿瘤细胞分泌 PTEN 有助于免疫抑制并损害 PTEN 的肿瘤抑制作用，而瘤内注射 PTEN 蛋白可促进抗肿瘤免疫并抑制小鼠的肿瘤生长。从机制上讲，细胞外 PTEN 与巨噬细胞上包含丛蛋白结构域的蛋白 2 （PLXDC2） 结合，触发随后的 JAK2-STAT1 信号激活，从而将肿瘤相关巨噬细胞 （TAM） 从免疫抑制表型转变为炎症表型，导致 CD8+ T 和自然杀伤细胞的激活增强。重要的是，PTEN 治疗还增强了小鼠抗 PD-1 治疗的治疗效果，并逆转了患者来源的原发性 TAM 的免疫抑制表型。这些数据确定了 PTEN 在免疫激活和肿瘤抑制中的细胞因子样作用，并证明了 PTEN 在癌症免疫治疗中细胞外给药的治疗潜力。
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