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Discovery of Novel Neo-Clerodane Derivatives as Potent Dual-Functional Antiosteoporosis Agents through Targeting Peroxisome Proliferator-Activated Receptor-γ
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2024-08-26 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.4c01377 Xing Peng 1 , Zhikang Zhang 1 , Yuting Zhang 1 , Huihao Zhou 1 , Wenqi Li 2 , Minxian Dai 2 , Jinsai Shang 2 , Jun Xu 1 , Qiong Gu 1
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2024-08-26 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.4c01377 Xing Peng 1 , Zhikang Zhang 1 , Yuting Zhang 1 , Huihao Zhou 1 , Wenqi Li 2 , Minxian Dai 2 , Jinsai Shang 2 , Jun Xu 1 , Qiong Gu 1
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A library of 31 natural neo-clerodanes isolated from Ajuga decumbens was assayed for antiosteoporosis. This results in 18 neo-clerodane osteoclastogenesis inhibitors, and compound 3 prevents bone loss in vivo. Further mechanistic studies demonstrated that these compounds inhibit osteoporosis by antagonizing peroxisome proliferator-activated receptor-γ (PPARγ). We designed and synthesized 17 compounds by chemically modifying the natural neo-clerodane 19 (highly potent and the major composition of A. decumbens extract) by means of structure-based drug design techniques. Among these neo-clerodane derivatives, compound 34 is the most potent osteoporosis inhibitor with a 46-fold improvement in inhibiting osteoclastogenesis (IC50 = 0.042 vs 1.92 μM), 11-fold increased activity in PPARγ antagonism (EC50 = 0.75 vs 8.35 μM), 66-fold enhancement in receptor affinity (KD = 0.27 vs 17.7 μM), and enhanced osteogenic promotion compared to 19. This underscores the potential of neo-clerodane diterpenoids as promising leads for osteoporosis treatment by targeting PPARγ.
中文翻译：
通过靶向过氧化物酶体增殖物激活受体-γ，发现新型新 Clerodane 衍生物作为有效的双功能抗骨质疏松剂
对从Ajuga decumbens中分离出的 31 种天然新氯丹文库进行了抗骨质疏松症测定。这产生了 18 种新克罗丹破骨细胞生成抑制剂，并且化合物3可以防止体内骨质流失。进一步的机制研究表明，这些化合物通过拮抗过氧化物酶体增殖物激活受体-γ (PPARγ) 来抑制骨质疏松症。我们通过基于结构的药物设计技术，对天然新氯丹19 （高效，是A. decumbens提取物的主要成分）进行化学修饰，设计并合成了17种化合物。在这些新氯丹衍生物中，化合物34是最有效的骨质疏松抑制剂，其抑制破骨细胞生成的能力提高了46倍（IC 50 = 0.042 vs 1.92 μM），PPARγ拮抗活性提高了11倍（EC 50 = 0.75 vs 8.35 μM） ），与19相比，受体亲和力增强 66 倍（ KD = 0.27 vs 17.7 μM），并且增强成骨促进作用。这强调了新克罗丹二萜类化合物作为靶向 PPARγ 治疗骨质疏松症的有希望的先导化合物的潜力。
更新日期：2024-08-26
中文翻译：
通过靶向过氧化物酶体增殖物激活受体-γ，发现新型新 Clerodane 衍生物作为有效的双功能抗骨质疏松剂
对从Ajuga decumbens中分离出的 31 种天然新氯丹文库进行了抗骨质疏松症测定。这产生了 18 种新克罗丹破骨细胞生成抑制剂，并且化合物3可以防止体内骨质流失。进一步的机制研究表明，这些化合物通过拮抗过氧化物酶体增殖物激活受体-γ (PPARγ) 来抑制骨质疏松症。我们通过基于结构的药物设计技术，对天然新氯丹19 （高效，是A. decumbens提取物的主要成分）进行化学修饰，设计并合成了17种化合物。在这些新氯丹衍生物中，化合物34是最有效的骨质疏松抑制剂，其抑制破骨细胞生成的能力提高了46倍（IC 50 = 0.042 vs 1.92 μM），PPARγ拮抗活性提高了11倍（EC 50 = 0.75 vs 8.35 μM） ），与19相比，受体亲和力增强 66 倍（ KD = 0.27 vs 17.7 μM），并且增强成骨促进作用。这强调了新克罗丹二萜类化合物作为靶向 PPARγ 治疗骨质疏松症的有希望的先导化合物的潜力。
京公网安备 11010802027423号