Cytotoxic T lymphocytes (CTLs) play a crucial role in cancer rejection. However, CTLs encounter dysfunction and exhaustion in the immunosuppressive tumor microenvironment (TME). Although the reactive oxygen species (ROS)-rich TME attenuates CTL function, the underlying molecular mechanism remains poorly understood. The nuclear factor erythroid 2-related 2 (Nrf2) is the ROS-responsible factor implicated in increasing susceptibility to cancer progression. Therefore, we examined how Nrf2 is involved in anti-tumor responses of CD8+ T and chimeric antigen receptor (CAR) T cells in the ROS-rich TME. Here, we demonstrated that tumor growth in Nrf2−/− mice was significantly controlled and was reversed by T cell depletion and further confirmed that Nrf2 deficiency in T cells promotes anti-tumor responses using an adoptive transfer model of antigen-specific CD8+ T cells. Nrf2-deficient CTLs are resistant to ROS, and their effector functions are sustained in the TME. Furthermore, Nrf2 knockdown in human CAR-T cells enhanced the survival and function of intratumoral CAR-T cells in a solid tumor xenograft model and effectively controlled tumor growth. ROS-sensing Nrf2 inhibits the anti-tumor T cell responses, indicating that Nrf2 may be a potential target for T cell immunotherapy strategies against solid tumors.

中文翻译：

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靶向 ROS 感应 Nrf2 可增强瘤内 CD8+ T 和 CAR-T 细胞的抗肿瘤免疫力


细胞毒性 T 淋巴细胞 （CTL） 在癌症排斥反应中起着至关重要的作用。然而，CTL 在免疫抑制性肿瘤微环境 （TME） 中遇到功能障碍和耗竭。尽管富含活性氧 （ROS） 的 TME 减弱了 CTL 功能，但其潜在的分子机制仍然知之甚少。核因子红细胞 2 相关 2 （Nrf2） 是与癌症进展易感性增加有关的 ROS 致病因子。因此，我们研究了 Nrf2 如何参与富含 ROS 的 TME 中 CD8+ T 和嵌合抗原受体 （CAR） T 细胞的抗肿瘤反应。在这里，我们证明 Nrf2 - / - 小鼠的肿瘤生长受到显着控制，并被 T 细胞耗竭逆转，并进一步证实 T 细胞中的 Nrf2 缺陷使用抗原特异性 CD8 + T 细胞的过继转移模型促进抗肿瘤反应。Nrf2 缺陷型 CTLs 对 ROS 具有抗性，其效应功能在 TME 中得以维持。此外，在实体瘤异种移植模型中，人 CAR-T 细胞中的 Nrf2 敲低增强了瘤内 CAR-T 细胞的存活和功能，并有效控制了肿瘤生长。ROS 感应 Nrf2 抑制抗肿瘤 T 细胞反应，表明 Nrf2 可能是针对实体瘤的 T 细胞免疫治疗策略的潜在靶点。