Spliceosomal GTPase elongation factor Tu GTP binding domain containing 2 (EFTUD2) is a causative gene for mandibulofacial dysostosis with microcephaly (MFDM) syndrome comprising cerebellar hypoplasia and motor dysfunction. How EFTUD2 deficiency contributes to these symptoms remains elusive. Here, we demonstrate that specific ablation of Eftud2 in cerebellar Purkinje cells (PCs) in mice results in severe ferroptosis, PC degeneration, dyskinesia, and cerebellar atrophy, which recapitulates phenotypes observed in patients with MFDM. Mechanistically, Eftud2 promotes Scd1 and Gch1 expression, upregulates monounsaturated fatty acid phospholipids, and enhances antioxidant activity, thereby suppressing PC ferroptosis. Importantly, we identified transcription factor Atf4 as a downstream target to regulate anti-ferroptosis effects in PCs in a p53-independent manner. Inhibiting ferroptosis efficiently rescued cerebellar deficits in Eftud2 cKO mice. Our data reveal an important role of Eftud2 in maintaining PC survival, showing that pharmacologically or genetically inhibiting ferroptosis may be a promising therapeutic strategy for EFTUD2 deficiency-induced disorders.

中文翻译：

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剪接体 GTP 酶 Eftud2 缺陷触发的铁死亡导致浦肯野细胞变性


剪接体 GTP 酶延伸因子 Tu GTP 结合域含 2 （EFTUD2） 是下颌面骨发育不良伴小头畸形 （MFDM） 综合征的致病基因，包括小脑发育不全和运动功能障碍。EFTUD2 缺乏症如何导致这些症状仍然难以捉摸。在这里，我们证明小鼠小脑浦肯野细胞 （PC） 中 Eftud2 的特异性消融导致严重的铁死亡、PC 变性、运动障碍和小脑萎缩，这概括了在 MFDM 患者中观察到的表型。从机制上讲，Eftud2 促进 Scd1 和 Gch1 的表达，上调单不饱和脂肪酸磷脂，增强抗氧化活性，从而抑制 PC 铁死亡。重要的是，我们确定转录因子 Atf4 是下游靶标，以 p53 非依赖性方式调节 PC 中的抗铁死亡作用。抑制铁死亡有效挽救了 Eftud2 cKO 小鼠的小脑缺陷。我们的数据揭示了 Eftud2 在维持 PC 存活中的重要作用，表明药理学或遗传学抑制铁死亡可能是 EFTUD2 缺陷诱导疾病的一种有前途的治疗策略。