Understanding the kinetics of LSD in receptors and subsequent induced signaling is crucial for comprehending both the psychoactive and therapeutic effects of LSD. Despite extensive research on LSD’s interactions with serotonin 2A and 2B receptors, its behavior on other targets, including dopamine receptors, has remained elusive. Here, we present cryo-EM structures of LSD/PF6142-bound dopamine D1 receptor (DRD1)-legobody complexes, accompanied by a β-arrestin-mimicking nanobody, NBA3, shedding light on the determinants of G protein coupling versus β-arrestin coupling. Structural analysis unveils a distinctive binding mode of LSD in DRD1, particularly with the ergoline moiety oriented toward TM4. Kinetic investigations uncover an exceptionally rapid dissociation rate of LSD in DRD1, attributed to the flexibility of extracellular loop 2 (ECL2). Moreover, G protein can stabilize ECL2 conformation, leading to a significant slowdown in ligand’s dissociation rate. These findings establish a solid foundation for further exploration of G protein-coupled receptor (GPCR) dynamics and their relevance to signal transduction.

中文翻译：

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多巴胺 D1 受体识别迷幻药 LSD 的结构基础


了解 LSD 在受体中的动力学和随后的诱导信号转导对于理解 LSD 的精神活性和治疗效果至关重要。尽管对 LSD 与血清素 2A 和 2B 受体的相互作用进行了广泛的研究，但它对其他靶标（包括多巴胺受体）的行为仍然难以捉摸。在这里，我们展示了 LSD/PF6142 结合的多巴胺 D1 受体 （DRD1） -乐高体复合物的冷冻电镜结构，并伴有模拟 β-arrestin 的纳米抗体 NBA3，阐明了 G 蛋白偶联与 β-arrestin 偶联的决定因素。结构分析揭示了 LSD 在 DRD1 中的独特结合模式，特别是麦角碱部分面向 TM4。动力学研究发现 DRD1 中 LSD 的解离速率异常快速，这归因于细胞外环 2 （ECL2） 的灵活性。此外，G 蛋白可以稳定 ECL2 构象，导致配体解离速率显着减慢。这些发现为进一步探索 G 蛋白偶联受体 （GPCR） 动力学及其与信号转导的相关性奠定了坚实的基础。