Lysosome-related organelles (LROs) are specialized lysosomes with cell type-specific roles in organismal homeostasis. Dysregulation of LROs leads to many human disorders, but the mechanisms underlying their biogenesis are not fully understood. Here, we identify a group of LYSMD proteins as evolutionarily conserved regulators of LROs. In Caenorhabditis elegans, mutations of LMD-2, a LysM domain-containing protein, reduce the levels of the Rab32 GTPase ortholog GLO-1 on intestine-specific LROs, the gut granules, leading to their abnormal enlargement and defective biogenesis. LMD-2 interacts with GLO-3, a subunit of GLO-1 guanine nucleotide exchange factor (GEF), thereby promoting GLO-1 activation. Mammalian homologs of LMD-2, LYSMD1, and LYSMD2 can functionally replace LMD-2 in C. elegans. In mammals, LYSMD1/2 physically interact with the HPS1 subunit of BLOC-3, the GEF of Rab32/38, thus promoting Rab32 activation. Inactivation of both LYSMD1 and LYSMD2 reduces Rab32 activation, causing melanosome enlargement and decreased melanin production in mouse melanoma cells. These findings provide important mechanistic insights into LRO biogenesis and functions.

中文翻译：

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LYSMD 蛋白促进 Rab32 家族 GTP 酶的激活，促进溶酶体相关细胞器的生物合成。


溶酶体相关细胞器（LRO）是一种特殊的溶酶体，在生物体内平衡中具有细胞类型特异性的作用。 LRO 的失调会导致许多人类疾病，但其生物发生的机制尚不完全清楚。在这里，我们鉴定了一组 LYSMD 蛋白作为 LRO 的进化保守调节因子。在秀丽隐杆线虫中，LMD-2（一种含有 LysM 结构域的蛋白质）的突变会降低肠道特异性 LRO（肠道颗粒）上 Rab32 GTPase 直系同源物 GLO-1 的水平，导致其异常增大和生物发生缺陷。 LMD-2 与 GLO-3（GLO-1 鸟嘌呤核苷酸交换因子 (GEF) 的一个亚基）相互作用，从而促进 GLO-1 激活。 LMD-2、LYSMD1 和 LYSMD2 的哺乳动物同源物可以在功能上替代秀丽隐杆线虫中的 LMD-2。在哺乳动物中，LYSMD1/2 与 BLOC-3 的 HPS1 亚基（Rab32/38 的 GEF）发生物理相互作用，从而促进 Rab32 激活。 LYSMD1 和 LYSMD2 的失活会减少 Rab32 的激活，导致小鼠黑色素瘤细胞中黑素体增大并减少黑色素生成。这些发现为 LRO 的生物发生和功能提供了重要的机制见解。