BACKGROUND UMOD (uromodulin) has been linked to hypertension through potential activation of Na+-K+-2Cl- cotransporter (NKCC2), a target of loop diuretics. We posited that hypertensive patients carrying the rs13333226-AA UMOD genotype would demonstrate greater blood pressure responses to loop diuretics, potentially mediated by this UMOD/NKCC2 interaction. METHODS This prospective, multicenter, genotype-blinded trial evaluated torasemide (torsemide) efficacy on systolic blood pressure (SBP) reduction over 16 weeks in nondiabetic, hypertensive participants uncontrolled on ≥1 nondiuretic antihypertensive for >3 months. The primary end point was the change in 24-hour ambulatory SBP (ABPM SBP) and SBP response trajectories between baseline and 16 weeks by genotype (AA versus AG/GG) due to nonrandomized groups at baseline (ClinicalTrials.gov: NCT03354897). RESULTS Of 251 enrolled participants, 222 received torasemide and 174 demonstrated satisfactory treatment adherence and had genotype data. The study participants were middle-aged (59±11 years), predominantly male (62%), obese (body mass index, 32±7 kg/m2), with normal eGFR (92±17 mL/min/1.73 m²) and an average baseline ABPM of 138/81 mm Hg. Significant reductions in mean ABPM SBP were observed in both groups after 16 weeks (AA, -6.57 mm Hg [95% CI, -8.44 to -4.69]; P<0.0001; AG/GG, -3.22 [95% CI, -5.93 to -0.51]; P=0.021). The change in mean ABPM SBP (baseline to 16 weeks) showed a difference of -3.35 mm Hg ([95% CI, -6.64 to -0.05]; P=0.048) AA versus AG/GG genotypes. The AG/GG group displayed a rebound in SBP from 8 weeks, differing from the consistent decrease in the AA group (P=0.004 for difference in trajectories). CONCLUSIONS Our results confirm a plausible interaction between UMOD and NKCC2 and suggest a potential role for genotype-guided use of loop diuretics in hypertension management. REGISTRATION URL: https://www.clinicaltrials.gov; Unique identifier: NCT03354897.

中文翻译：

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对托拉塞米的动态血压反应的 UMOD 基因型盲法试验。


背景 UMOD （尿调节蛋白） 通过潜在激活 Na+-K+-2Cl- 协同转运蛋白 （NKCC2） 与高血压有关，NKCC2 是袢利尿剂的靶标。我们假设携带 rs13333226-AA UMOD 基因型的高血压患者对袢利尿剂表现出更大的血压反应，这可能是由这种 UMOD/NKCC2 相互作用介导的。方法 这项前瞻性、多中心、基因型盲法试验评估了托拉塞米 （torsemide） 在 16 周内对 ≥1 非利尿剂抗高血压药物未控制的非糖尿病高血压参与者收缩压 （SBP） 降低 >3 个月的疗效。主要终点是基线和 16 周之间按基因型 （AA 与 AG/GG） 划分的 24 小时动态 SBP （ABPM SBP） 和 SBP 反应轨迹的变化 （ClinicalTrials.gov： NCT03354897）。结果 在 251 名入组参与者中，222 名接受了托拉塞米治疗，174 名表现出令人满意的治疗依从性并具有基因型数据。研究参与者为中年人 （59±11 岁），以男性为主 （62%），肥胖（体重指数，32±7 kg/m2），eGFR 正常 （92±17 mL/min/1.73 m²），平均基线 ABPM 为 138/81 mm Hg。16 周后，两组均观察到平均 ABPM SBP 显著降低 （AA，-6.57 mm Hg [95% CI， -8.44 至 -4.69];P<0.0001;AG/GG，-3.22 [95% CI，-5.93 至 -0.51];P=0.021）。平均 ABPM SBP 的变化（基线至 16 周）显示差异为 -3.35 mmHg（[95% CI，-6.64 至 -0.05];P=0.048） AA 与 AG/GG 基因型的比较。AG/GG 组显示 8 周后 SBP 反弹，与 AA 组持续下降不同 （轨迹差异 P=0.004）。 结论 我们的结果证实了 UMOD 和 NKCC2 之间合理的相互作用，并表明基因型指导使用袢利尿剂在高血压管理中的潜在作用。注册网址：https://www.clinicaltrials.gov;唯一标识符：NCT03354897。