Topoisomerase 1 (Top1) controls DNA topology, relieves DNA supercoiling during replication and transcription, and is critical for mitotic progression to the G1 phase. Tyrosyl-DNA phosphodiesterase 1 (TDP1) mediates the removal of trapped Top1-DNA covalent complexes (Top1cc). Here, we identify CDK1-dependent phosphorylation of TDP1 at residue S61 during mitosis. A TDP1 variant defective for S61 phosphorylation (TDP1-S61A) is trapped on the mitotic chromosomes, triggering DNA damage and mitotic defects. Moreover, we show that Top1cc repair in mitosis occurs via a MUS81-dependent DNA repair mechanism. Replication stress induced by camptothecin or aphidicolin leads to TDP1-S61A enrichment at common fragile sites, which over-stimulates MUS81-dependent chromatid breaks, anaphase bridges, and micronuclei, ultimately culminating in the formation of 53BP1 nuclear bodies during G1 phase. Our findings provide new insights into the cell cycle-dependent regulation of TDP1 dynamics for the repair of trapped Top1-DNA covalent complexes during mitosis that prevents genomic instability following replication stress.

中文翻译：

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有丝分裂中 CDK1 的 TDP1 磷酸化促进了被捕获的 Top1-DNA 共价复合物的 MUS81 依赖性修复。


拓扑异构酶 1 （Top1） 控制 DNA 拓扑结构，在复制和转录过程中缓解 DNA 超螺旋，并且对有丝分裂进展到 G1 期至关重要。酪氨酰 DNA 磷酸二酯酶 1 （TDP1） 介导捕获的 Top1-DNA 共价复合物 （Top1cc） 的去除。在这里，我们鉴定了有丝分裂过程中 TDP1 在残基 S61 处的 CDK1 依赖性磷酸化。S61 磷酸化缺陷的 TDP1 变体 （TDP1-S61A） 被捕获在有丝分裂染色体上，触发 DNA 损伤和有丝分裂缺陷。此外，我们表明有丝分裂中的 Top1cc 修复是通过 MUS81 依赖性 DNA 修复机制发生的。喜树碱或非哼啶素诱导的复制应激导致 TDP1-S61A 在常见的脆弱位点富集，从而过度刺激 MUS81 依赖性染色单体断裂、后期桥和微核，最终在 G1 期形成 53BP1 核小体。我们的研究结果为 TDP1 动力学的细胞周期依赖性调节提供了新的见解，用于在有丝分裂过程中修复被捕获的 Top1-DNA 共价复合物，从而防止复制应激后基因组不稳定。