Background & Aims

Portal hypertension (PH) is one of the most frequent complications of chronic liver disease. The peripheral 5-hydroxytryptamine (5-HT) level was increased in cirrhotic patients. We aimed to elucidate the function and mechanism of 5-HT receptor 1A (HTR1A) in the portal vein (PV) on PH.

Methods

PH models were induced by thioacetamide injection, bile duct ligation, or partial PV ligation. HTR1A expression was detected using real-time polymerase chain reaction, in situ hybridization, and immunofluorescence staining. In situ intraportal infusion was used to assess the effects of 5-HT, the HTR1A agonist 8-OH-DPAT, and the HTR1A antagonist WAY-100635 on portal pressure (PP). Htr1a-knockout (Htr1a^–/–) rats and vascular smooth muscle cell (VSMC)–specific Htr1a-knockout (Htr1a^ΔVSMC) mice were used to confirm the regulatory role of HTR1A on PP.

Results

HTR1A expression was significantly increased in the hypertensive PV of PH model rats and cirrhotic patients. Additionally, 8-OH-DPAT increased, but WAY-100635 decreased, the PP in rats without affecting liver fibrosis and systemic hemodynamics. Furthermore, 5-HT or 8-OH-DPAT directly induced the contraction of isolated PVs. Genetic deletion of Htr1a in rats and VSMC-specific Htr1a knockout in mice prevented the development of PH. Moreover, 5-HT triggered adenosine 3′,5′-cyclic monophosphate pathway–mediated PV smooth muscle cell contraction via HTR1A in the PV. We also confirmed alverine as an HTR1A antagonist and demonstrated its capacity to decrease PP in rats with thioacetamide-, bile duct ligation–, and partial PV ligation–induced PH.

Conclusions

Our findings reveal that 5-HT promotes PH by inducing the contraction of the PV and identify HTR1A as a promising therapeutic target for attenuating PH. As an HTR1A antagonist, alverine is expected to become a candidate for clinical PH treatment.

中文翻译：

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靶向门静脉中的 5-羟色胺受体 1A 以降低门静脉高压症

 背景和目标

门静脉高压症 （PH） 是慢性肝病最常见的并发症之一。肝硬化患者外周 5-羟色胺 （5-HT） 水平升高。我们旨在阐明 PH 中门静脉 （PV） 中 5-HT 受体 1A （HTR1A） 的功能和机制。

 方法

PH 模型通过硫代乙酰胺注射、胆管结扎或部分 PV 结扎诱导。使用实时聚合酶链反应、原位杂交和免疫荧光染色检测 HTR1A 表达。采用原位门静脉内输注评估 5-HT 、 HTR1A 激动剂 8-OH-DPAT 和 HTR1A 拮抗剂 WAY-100635 对门静脉压 （PP） 的影响。使用 Htr1a 敲除 （Htr1a^–/–） 大鼠和血管平滑肌细胞 （VSMC） 特异性 Htr1a 敲除 （Htr1a^ΔVSMC） 小鼠确认 HTR1A 对 PP 的调节作用。

 结果

HTR1A 在 PH 模型大鼠和肝硬化患者的高血压 PV 中表达显著升高。此外，大鼠 8-OH-DPAT 增加，但 WAY-100635 降低，PP 不影响肝纤维化和全身血流动力学。此外，5-HT 或 8-OH-DPAT 直接诱导分离的 PVs 收缩。大鼠 Htr1a 的基因缺失和小鼠 VSMC 特异性 Htr1a 敲除阻止了 PH 的发生。此外，5-HT 在 PV 中通过 HTR1A 触发腺苷 3'，5'-环磷酸盐通路介导的 PV 平滑肌细胞收缩。我们还证实 alverine 是一种 HTR1A 拮抗剂，并证明了其降低硫代乙酰胺、胆管结扎和部分 PV 结扎诱导的 PH 大鼠 PP 的能力。

 结论

我们的研究结果表明，5-HT 通过诱导 PV 收缩来促进 PH，并将 HTR1A 确定为减轻 PH 的有前途的治疗靶点。作为 HTR1A 拮抗剂，alverine 有望成为临床 PH 治疗的候选药物。