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Rational Design of a Novel 6H-Benzo[c]chromen Series as Selective PI3Kα Inhibitors
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2024-08-19 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.4c00992 Xue Shi 1 , Heng Feng 2 , Haigang Tian 2 , Haibiao Ma 2 , Xiaomeng Pang 2 , Chenhan Mao 2 , Peng Xiang 2 , Zhengze Xu 2 , Weidong Han 2 , Yuxiang Yan 2 , Wei Chen 2 , Yuqing Nan 2 , Guanjun Nan 3 , Zhenyue Hu 1 , Lingyun Hui 4 , Chenglong Li 5 , Yiping Li 2
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2024-08-19 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.4c00992 Xue Shi 1 , Heng Feng 2 , Haigang Tian 2 , Haibiao Ma 2 , Xiaomeng Pang 2 , Chenhan Mao 2 , Peng Xiang 2 , Zhengze Xu 2 , Weidong Han 2 , Yuxiang Yan 2 , Wei Chen 2 , Yuqing Nan 2 , Guanjun Nan 3 , Zhenyue Hu 1 , Lingyun Hui 4 , Chenglong Li 5 , Yiping Li 2
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The phosphoinositide 3-kinase (PI3K)/mammalian target of rapamycin (mTOR) signaling pathway is a frequently dysregulated pathway in human cancer, and PI3Kα is one of the most frequently mutated kinases in human cancer. A selective PI3Kα inhibitor may provide the opportunity to spare patients the side effects associated with broader inhibition of the class I PI3K family. Here, we describe our efforts to discover a novel series of selective PI3Kα inhibitors using structure-based drug design and molecular docking to inform the design of 6H-benzo[c]chromen inhibitors. XJTU-L453 (21) was identified with PI3Kα inhibitory potency and unique selectivity over other PI3K isoforms and all other kinases tested. Further evaluation of pharmacokinetic properties and in vivo efficacy led to the identification of the preclinical potential of XJTU-L453 (21).
中文翻译：
作为选择性 PI3Kα 抑制剂的新型 6H-苯并[c]色烯系列的合理设计
磷酸肌醇 3 激酶 (PI3K)/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 (mTOR) 信号通路是人类癌症中经常失调的通路，而 PI3Kα 是人类癌症中最常见突变的激酶之一。选择性 PI3Kα 抑制剂可能会为患者提供避免与 I 类 PI3K 家族更广泛抑制相关的副作用的机会。在这里，我们描述了我们使用基于结构的药物设计和分子对接来发现一系列新型选择性 PI3Kα 抑制剂的努力，为 6 H-苯并[ c ]色满抑制剂的设计提供信息。 XJTU-L453 ( 21 ) 被鉴定具有 PI3Kα 抑制效力以及相对于其他 PI3K 亚型和所有其他测试激酶的独特选择性。对药代动力学特性和体内功效的进一步评估确定了 XJTU-L453 的临床前潜力 ( 21 )。
更新日期：2024-08-19
中文翻译：
作为选择性 PI3Kα 抑制剂的新型 6H-苯并[c]色烯系列的合理设计
磷酸肌醇 3 激酶 (PI3K)/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 (mTOR) 信号通路是人类癌症中经常失调的通路，而 PI3Kα 是人类癌症中最常见突变的激酶之一。选择性 PI3Kα 抑制剂可能会为患者提供避免与 I 类 PI3K 家族更广泛抑制相关的副作用的机会。在这里，我们描述了我们使用基于结构的药物设计和分子对接来发现一系列新型选择性 PI3Kα 抑制剂的努力，为 6 H-苯并[ c ]色满抑制剂的设计提供信息。 XJTU-L453 ( 21 ) 被鉴定具有 PI3Kα 抑制效力以及相对于其他 PI3K 亚型和所有其他测试激酶的独特选择性。对药代动力学特性和体内功效的进一步评估确定了 XJTU-L453 的临床前潜力 ( 21 )。
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