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Design and Evaluation of 3-Phenyloxetane Derivative Agonists of the Glucagon-Like Peptide-1 Receptor
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2024-08-14 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.4c01177 Zhimin Zhang 1 , Hao Pan 1 , Liubin Guo 1 , Cancan Cai 1 , Tingni Chen 1 , Zhiping Zhang 1 , Xu Yang 1 , Haowen Zheng 1 , Chunhua Jiang 1 , Zhiyong Wang 1 , Yacheng Yang 1 , Zhe Wang 1 , Xiaohua Zhang 1 , Yuchen Zhang 1 , Dongzhou Liu 1
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2024-08-14 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.4c01177 Zhimin Zhang 1 , Hao Pan 1 , Liubin Guo 1 , Cancan Cai 1 , Tingni Chen 1 , Zhiping Zhang 1 , Xu Yang 1 , Haowen Zheng 1 , Chunhua Jiang 1 , Zhiyong Wang 1 , Yacheng Yang 1 , Zhe Wang 1 , Xiaohua Zhang 1 , Yuchen Zhang 1 , Dongzhou Liu 1
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Various small molecule GLP1R agonists have been developed and tested for treating type 2 diabetes (T2DM) and obesity. However, many of these new compounds have drawbacks, such as potential hERG inhibition, lower activity compared to natural GLP-1, limited oral bioavailability in cynomolgus monkeys, and short duration of action. Recently, a new category of 3-phenyloxetane derivative GLP1R agonists with enhanced hERG inhibition has been discovered. Using an AIDD/CADD method, compound 14 (DD202-114) was identified as a potent and selective GLP1R agonist, which was chosen as a preclinical candidate (PCC). Compound 14 demonstrates full agonistic efficacy in promoting cAMP accumulation and possesses favorable drug-like characteristics compared to the clinical drug candidate Danuglipron. Additionally, in hGLP-1R knock-in mice, compound 14 displayed a sustained pharmacological effect, effectively reducing blood glucose levels and food intake. These findings suggest that compound 14 holds promise as a future treatment option for T2DM and obesity, offering improved properties.
中文翻译：
胰高血糖素样肽 1 受体 3-苯氧杂环丁烷衍生物激动剂的设计和评价
各种小分子 GLP1R 激动剂已被开发并测试用于治疗 2 型糖尿病 (T2DM) 和肥胖症。然而，许多这些新化合物都有缺点，例如潜在的 hERG 抑制作用、与天然 GLP-1 相比活性较低、食蟹猴口服生物利用度有限以及作用持续时间短。最近，发现了一类新的 3-苯基氧杂环丁烷衍生物 GLP1R 激动剂，具有增强的 hERG 抑制作用。使用 AIDD/CADD 方法，化合物14 ( DD202-114 ) 被鉴定为有效且选择性的 GLP1R 激动剂，并被选为临床前候选药物 (PCC)。与临床候选药物 Danuglipron 相比，化合物14在促进 cAMP 积累方面表现出完全的激动功效，并具有良好的药物样特征。此外，在 hGLP-1R 敲入小鼠中，化合物14显示出持续的药理作用，有效降低血糖水平和食物摄入量。这些发现表明，化合物14有望成为 T2DM 和肥胖症的未来治疗选择，并提供改进的特性。
更新日期：2024-08-14
中文翻译：
胰高血糖素样肽 1 受体 3-苯氧杂环丁烷衍生物激动剂的设计和评价
各种小分子 GLP1R 激动剂已被开发并测试用于治疗 2 型糖尿病 (T2DM) 和肥胖症。然而，许多这些新化合物都有缺点，例如潜在的 hERG 抑制作用、与天然 GLP-1 相比活性较低、食蟹猴口服生物利用度有限以及作用持续时间短。最近，发现了一类新的 3-苯基氧杂环丁烷衍生物 GLP1R 激动剂，具有增强的 hERG 抑制作用。使用 AIDD/CADD 方法，化合物14 ( DD202-114 ) 被鉴定为有效且选择性的 GLP1R 激动剂，并被选为临床前候选药物 (PCC)。与临床候选药物 Danuglipron 相比，化合物14在促进 cAMP 积累方面表现出完全的激动功效，并具有良好的药物样特征。此外，在 hGLP-1R 敲入小鼠中，化合物14显示出持续的药理作用，有效降低血糖水平和食物摄入量。这些发现表明，化合物14有望成为 T2DM 和肥胖症的未来治疗选择，并提供改进的特性。
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