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Targeted Degradation of Protein Kinase A via a Stapled Peptide PROTAC
ACS Chemical Biology ( IF 3.5 ) Pub Date : 2024-08-13 , DOI: 10.1021/acschembio.4c00237 Matthew K Whittaker 1 , George N Bendzunas 1 , Mahsa Shirani 2 , Timothy J LeClair 1 , Bassem Shebl 2 , Taylor C Dill 1 , Philip Coffino 2 , Sanford M Simon 2 , Eileen J Kennedy 1
ACS Chemical Biology ( IF 3.5 ) Pub Date : 2024-08-13 , DOI: 10.1021/acschembio.4c00237 Matthew K Whittaker 1 , George N Bendzunas 1 , Mahsa Shirani 2 , Timothy J LeClair 1 , Bassem Shebl 2 , Taylor C Dill 1 , Philip Coffino 2 , Sanford M Simon 2 , Eileen J Kennedy 1
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Proteolysis-targeting chimeras (PROTACs) are bifunctional molecules that bind and recruit an E3 ubiquitin ligase to a targeted protein of interest, often through the utilization of a small molecule inhibitor. To expand the possible range of kinase targets that can be degraded by PROTACs, we sought to develop a PROTAC utilizing a hydrocarbon-stapled peptide as the targeting agent to bind the surface of a target protein of interest. In this study, we describe the development of a proteolysis-targeting chimera, dubbed Stapled Inhibitor Peptide - PROTAC or StIP-TAC, linking a hydrocarbon-stapled peptide with an E3 ligase ligand for targeted degradation of Protein Kinase A (PKA). This StIP-TAC molecule stimulated E3-mediated protein degradation of PKA, and this effect could be reversed by the addition of the proteasomal inhibitor MG-132. Further, StIP-TAC treatment led to a significant reduction in PKA substrate phosphorylation. Since many protein targets of interest lack structural features that make them amenable to small molecule targeting, development of StIP-TACs may broaden the potential range of protein targets using a PROTAC-mediated proteasomal degradation approach.
中文翻译：
通过钉合肽 PROTAC 靶向降解蛋白激酶 A
蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 是双功能分子，通常通过利用小分子抑制剂，将 E3 泛素连接酶结合并招募到目标靶蛋白上。为了扩大可被 PROTAC 降解的激酶靶标的可能范围，我们试图开发一种 PROTAC，利用碳氢化合物肽作为靶向剂来结合感兴趣的靶蛋白的表面。在这项研究中，我们描述了一种蛋白水解靶向嵌合体的开发，称为Stapled I抑制剂肽- PRO TAC或 StIP-TAC，将碳氢化合物固定肽与 E3 连接酶配体连接起来，用于靶向降解蛋白激酶 A (PKA) ）。这种 StIP-TAC 分子刺激 E3 介导的 PKA 蛋白质降解，并且可以通过添加蛋白酶体抑制剂 MG-132 来逆转这种效应。此外，StIP-TAC 处理导致 PKA 底物磷酸化显着减少。由于许多感兴趣的蛋白质靶标缺乏适合小分子靶向的结构特征，因此 StIP-TAC 的开发可能会使用 PROTAC 介导的蛋白酶体降解方法拓宽蛋白质靶标的潜在范围。
更新日期：2024-08-13
中文翻译：
通过钉合肽 PROTAC 靶向降解蛋白激酶 A
蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 是双功能分子，通常通过利用小分子抑制剂，将 E3 泛素连接酶结合并招募到目标靶蛋白上。为了扩大可被 PROTAC 降解的激酶靶标的可能范围，我们试图开发一种 PROTAC，利用碳氢化合物肽作为靶向剂来结合感兴趣的靶蛋白的表面。在这项研究中，我们描述了一种蛋白水解靶向嵌合体的开发，称为Stapled I抑制剂肽- PRO TAC或 StIP-TAC，将碳氢化合物固定肽与 E3 连接酶配体连接起来，用于靶向降解蛋白激酶 A (PKA) ）。这种 StIP-TAC 分子刺激 E3 介导的 PKA 蛋白质降解，并且可以通过添加蛋白酶体抑制剂 MG-132 来逆转这种效应。此外，StIP-TAC 处理导致 PKA 底物磷酸化显着减少。由于许多感兴趣的蛋白质靶标缺乏适合小分子靶向的结构特征，因此 StIP-TAC 的开发可能会使用 PROTAC 介导的蛋白酶体降解方法拓宽蛋白质靶标的潜在范围。
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