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发现新型 N2-吲唑衍生物作为磷酸二酯酶 4 抑制剂用于治疗炎症性肠病
European Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.0 ) Pub Date : 2024-07-31 , DOI: 10.1016/j.ejmech.2024.116710 Lei Zheng 1 , Kun Chen 1 , Yifan Xie 1 , Jiaxi Huang 1 , Chuang Xia 1 , Ying-Xia Bao 2 , Huichang Bi 1 , Jigang Wang 3 , Zhong-Zhen Zhou 1
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炎症性肠病（IBD）是一种慢性进展性疾病，给全球带来了巨大的负担。目前，可用的治疗方法主要提供症状缓解和延缓疾病进展，但它们不能治愈疾病，并且经常伴有不良反应。因此，寻找IBD新靶点和治疗药物至关重要。磷酸二酯酶 4 (PDE4) 抑制剂已成为寻找有效 IBD 治疗方法的有希望的候选药物，尽管剂量依赖性副作用阻碍了其临床应用。在这项研究中，我们以杂环联芳基衍生物()为基础，设计并合成了一系列基于吲唑的PDE4D抑制剂，强调提高安全性。酶活性筛选发现了一种优化的化合物 ()，它表现出高 PDE4D7 (IC = 10.5 nM) 抑制活性和良好的选择性。更有趣的是，通过改善炎症反应和结肠损伤，在小鼠模型中显示出治疗 IBD 的良好效果。此外，在氯胺酮/赛拉嗪麻醉小鼠替代模型中显示出低致吐潜力。
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