Liver fibrosis is an urgent clinical problem without effective therapies. Here we conducted a high-content screening on a natural Euphorbiaceae diterpenoid library to identify a potent anti-liver fibrosis lead, 12-deoxyphorbol 13-palmitate (DP). Leveraging a photo-affinity labeling approach, apolipoprotein L2 (APOL2), an endoplasmic reticulum (ER)-rich protein, was identified as the direct target of DP. Mechanistically, APOL2 is induced in activated hepatic stellate cells upon transforming growth factor-β1 (TGF-β1) stimulation, which then binds to sarcoplasmic/ER calcium ATPase 2 (SERCA2) to trigger ER stress and elevate its downstream protein kinase R-like ER kinase (PERK)–hairy and enhancer of split 1 (HES1) axis, ultimately promoting liver fibrosis. As a result, targeting APOL2 by DP or ablation of APOL2 significantly impairs APOL2–SERCA2–PERK–HES1 signaling and mitigates fibrosis progression. Our findings not only define APOL2 as a novel therapeutic target for liver fibrosis but also highlight DP as a promising lead for treatment of this symptom.

肝纤维化是一个没有有效疗法的紧急临床问题。在这里，我们对天然大戟科二萜类化合物库进行了高内涵筛选，以确定一种有效的抗肝纤维化铅，即 12-脱氧佛波醇 13-棕榈酸酯 （DP）。利用光亲和标记方法，载脂蛋白 L2 （APOL2） 是一种富含内质网 （ER） 的蛋白质，被确定为 DP 的直接靶标。从机制上讲，APOL2 在转化生长因子-β 1 （TGF-β1） 刺激后在活化的肝星状细胞中被诱导，然后与肌浆/ER 钙 ATP 酶 2 （SERCA2） 结合以触发 ER 应激并升高其下游蛋白激酶 R 样 ER 激酶 （PERK） - 毛状和分裂 1 增强子 （HES1） 轴，最终促进肝纤维化。因此，通过 DP 靶向 APOL2 或消融 APOL2 会显著损害 APOL2-SERCA2-PERK-HES1 信号传导并减轻纤维化进展。我们的研究结果不仅将 APOL2 定义为肝纤维化的新型治疗靶点，而且还强调 DP 是治疗这种症状的有前途的线索。