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Discovery of antibacterial diketones against gram-positive bacteria
Cell Chemical Biology ( IF 6.6 ) Pub Date : 2024-07-31 , DOI: 10.1016/j.chembiol.2024.06.017 Qian Li 1 , Hanzhong Feng 2 , Qiong Tian 3 , Yun Xiang 2 , Xiaolei Wang 3 , Yong-Xing He 4 , Kui Zhu 1
Cell Chemical Biology ( IF 6.6 ) Pub Date : 2024-07-31 , DOI: 10.1016/j.chembiol.2024.06.017 Qian Li 1 , Hanzhong Feng 2 , Qiong Tian 3 , Yun Xiang 2 , Xiaolei Wang 3 , Yong-Xing He 4 , Kui Zhu 1
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The rapid rise of antibiotic resistance calls for the discovery of new antibiotics with distinct antibacterial mechanisms. New target mining is indispensable for developing antibiotics. Plant-microbial antibiotics are appealing to underexplored sources due to a dearth of comprehensive understanding of antibacterial activity and the excavation of new targets. Here, a series of phloroglucinol derivatives of plant-root-associated Pseudomonas fluorescens were synthesized for structure-activity relationship analysis. Notably, 2,4-diproylphloroglucinol (DPPG) displayed efficient bactericidal activity against a wide range of gram-positive bacteria. Importantly, mechanistic study exhibits that DPPG binds to type II NADH dehydrogenase (NDH-2), an essential enzyme catalyzing the transfer of electrons from NADH to quinones in the electron transport chain (ETC), blocking electron transfer in S. aureus . Last, we validated the efficacy of DPPG in vivo through animal infection models. Our findings not only provide a distinct antibiotic lead to treat multidrug resistant pathogens but also identify a promising antibacterial target.
中文翻译：
发现针对革兰氏阳性菌的抗菌二酮
抗生素耐药性的迅速上升要求发现具有不同抗菌机制的新型抗生素。新靶点挖掘对于开发抗生素是必不可少的。由于缺乏对抗菌活性的全面了解和新靶点的挖掘，植物微生物抗生素对未充分开发的来源很有吸引力。在这里，合成了一系列植物根相关荧光假单胞菌的间苯三酚衍生物，用于构效关系分析。值得注意的是，2,4-diproylphloroglucinol （DPPG） 对多种革兰氏阳性菌表现出有效的杀菌活性。重要的是，机制研究表明，DPPG 与 II 型 NADH 脱氢酶 （NDH-2） 结合，NDH-2 是一种催化电子从电子传递链 （ETC） 中从 NADH 转移到醌类的重要酶，阻断了金黄色葡萄球菌 中的电子转移。最后，我们通过动物感染模型验证了 DPPG 在 体内的疗效。我们的研究结果不仅为治疗多重耐药病原体提供了独特的抗生素线索，而且还确定了一个有前途的抗菌靶点。
更新日期：2024-07-31
中文翻译：
发现针对革兰氏阳性菌的抗菌二酮
抗生素耐药性的迅速上升要求发现具有不同抗菌机制的新型抗生素。新靶点挖掘对于开发抗生素是必不可少的。由于缺乏对抗菌活性的全面了解和新靶点的挖掘，植物微生物抗生素对未充分开发的来源很有吸引力。在这里，合成了一系列植物根相关荧光假单胞菌的间苯三酚衍生物，用于构效关系分析。值得注意的是，2,4-diproylphloroglucinol （DPPG） 对多种革兰氏阳性菌表现出有效的杀菌活性。重要的是，机制研究表明，DPPG 与 II 型 NADH 脱氢酶 （NDH-2） 结合，NDH-2 是一种催化电子从电子传递链 （ETC） 中从 NADH 转移到醌类的重要酶，阻断了金黄色葡萄球菌 中的电子转移。最后，我们通过动物感染模型验证了 DPPG 在 体内的疗效。我们的研究结果不仅为治疗多重耐药病原体提供了独特的抗生素线索，而且还确定了一个有前途的抗菌靶点。
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