Placental growth factor (PlGF)-2 induces angio- and arteriogenesis in rodents but its therapeutic potential in a clinically representative post-infarction left ventricular (LV) dysfunction model remains unclear. We, therefore, investigated the safety and efficacy of recombinant human (rh)PlGF-2 in the infarcted porcine heart in a randomized, placebo-controlled blinded study. We induced myocardial infarction (MI) in pigs using 75 min mid-LAD balloon occlusion followed by reperfusion. After 4 w, we randomized pigs with marked LV dysfunction (LVEF < 40%) to receive continuous intravenous infusion of 5, 15, 45 µg/kg/day rhPlGF-2 or PBS (CON) for 2 w using osmotic pumps. We evaluated the treatment effect at 8 w using comprehensive MRI and immunohistochemistry and measured myocardial PlGF-2 receptor transcript levels. At 4 w after MI, infarct size was 16–18 ± 4% of LV mass, resulting in significantly impaired systolic function (LVEF 34 ± 4%). In the pilot study (3 pigs/dose), PIGF administration showed sustained dose-dependent increases in plasma concentrations for 14 days without systemic toxicity and was associated with favorable post-infarct remodeling. In the second phase (n = 42), we detected no significant differences at 8 w between CON and PlGF-treated pigs in infarct size, capillary or arteriolar density, global LV function and regional myocardial blood flow at rest or during stress. Molecular analysis showed significant downregulation of the main PlGF-2 receptor, pVEGFR-1, in dysfunctional myocardium. Chronic rhPIGF-2 infusion was safe but failed to induce therapeutic neovascularization and improve global cardiac function after myocardial infarction in pigs. Our data emphasize the critical need for properly designed trials in representative large animal models before translating presumed promising therapies to patients.

胎盘生长因子 （PlGF）-2 诱导啮齿动物的血管和动脉生成，但其在临床代表性的梗死后左心室 （LV） 功能障碍模型中的治疗潜力仍不清楚。因此，我们在一项随机、安慰剂对照盲法研究中研究了重组人 （rh）PlGF-2 在心肌梗死中的作用和有效性。我们使用 75 分钟的 mid-LAD 球囊闭塞后再灌注诱导猪心肌梗死 （MI）。4 w 后，我们将具有明显 LV 功能障碍 （LVEF < 40%） 的猪随机分配接受 5、15、45 μg/kg/天的 rhPlGF-2 或 PBS （CON） 连续静脉输注 2 w使用渗透泵。我们使用综合 MRI 和免疫组化评估了 8 w 时的治疗效果，并测量了心肌 PlGF-2 受体转录水平。MI 后 4 w 时，梗死面积为 16-18 ± LV 质量的 4%，导致收缩功能显着受损 （LVEF 34 ± 4%）。在初步研究 （3 头猪/剂） 中，PIGF 给药显示血浆浓度持续剂量依赖性增加 14 天，无全身毒性，并且与良好的梗死后重塑相关。在第二阶段 （n = 42），我们在 CON 和 PlGF 处理的猪在 8 w 时在梗死面积、毛细血管或小动脉密度、整体 LV 功能和休息或应激时区域心肌血流方面没有显着差异。分子分析显示功能障碍心肌中主要 PlGF-2 受体 pVEGFR-1 显著下调。慢性 rhPIGF-2 输注是安全的，但未能诱导治疗性新生血管形成和改善猪心肌梗死后的整体心脏功能。 我们的数据强调，在将假定的有前途的疗法转化为患者之前，迫切需要在具有代表性的大型动物模型中进行适当设计的试验。