The clinical manifestations of sporadic amyotrophic lateral sclerosis (ALS) vary widely. However, the current classification of ALS is based mainly on clinical presentations, and the roles of electrophysiological and biomedical biomarkers remain limited. Herein, we investigated a group of patients with sporadic ALS and an ALS mouse model with superoxide dismutase 1 (SOD1)/G93A transgenes using nerve excitability tests (NETs) to investigate axonal membrane properties and chemical precipitation, followed by ELISA analysis to measure plasma misfolded protein levels. Six of 19 patients (31.6%) with sporadic ALS had elevated plasma misfolded SOD1 protein levels. In sporadic ALS patients, only those with elevated misfolded SOD1 protein levels showed an increased inward rectification in the current–voltage threshold curve and an increased threshold reduction in the hyperpolarizing threshold electrotonus in the NET study. Two familial ALS patients with SOD1 mutations also exhibited similar electrophysiological patterns of NET. For patients with sporadic ALS showing significantly increased inward rectification in the current–voltage threshold curve, we noted an elevation in plasma misfolded SOD1 level, but not in total SOD1, misfolded C9orf72 or misfolded phosphorylated TDP43 levels. Computer simulations demonstrated that the aforementioned axonal excitability changes are likely to be associated with an increase in hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated (HCN) current. In SOD1/G93A mice, NET also showed an increased inward rectification in the current–voltage threshold curve, which could be reversed by a single injection of the HCN channel blocker, ZD7288. Daily treatment of SOD1/G93A mice with ZD7288 partly prevented the early motor function decline and spinal motor neuron death. In summary, sporadic ALS patients with elevated plasma misfolded SOD1 exhibited similar patterns of motor axonal excitability changes to familial ALS patients and ALS mice with mutant SOD1, suggesting the existence of SOD1-associated sporadic ALS. The observed NET pattern of increased inward rectification in the current–voltage threshold curve was attributable to an elevation in the HCN current in SOD1-associated ALS.

中文翻译：

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SOD1 相关肌萎缩侧索硬化症中 HCN 电流的增加


散发性肌萎缩侧索硬化症 （ALS） 的临床表现差异很大。然而，目前 ALS 的分类主要基于临床表现，电生理和生物医学生物标志物的作用仍然有限。在此，我们使用神经兴奋性测试 （NETs） 研究了一组散发性 ALS 患者和具有超氧化物歧化酶 1 （SOD1）/G93A 转基因的 ALS 小鼠模型，以研究轴突膜特性和化学沉淀，然后进行 ELISA 分析以测量血浆错误折叠蛋白水平。19 例散发性 ALS 患者中有 6 例 （31.6%） 血浆错误折叠 SOD1 蛋白水平升高。在散发性 ALS 患者中，只有那些错误折叠的 SOD1 蛋白水平升高的患者在 NET 研究中表现出电流-电压阈值曲线的向内整流增加和超极化阈值电调的阈值降低增加。2 例 SOD1 突变的家族性 ALS 患者也表现出相似的 NET 电生理模式。对于散发性 ALS 患者，电流-电压阈值曲线显示向内整流显着增加，我们注意到血浆错误折叠的 SOD1 水平升高，但总 SOD1、错误折叠的 C9orf72 或错误折叠的磷酸化 TDP43 水平没有升高。计算机模拟表明，上述轴突兴奋性变化可能与超极化激活的环核苷酸门控 （HCN） 电流的增加有关。在 SOD1/G93A 小鼠中，NET 还显示电流-电压阈值曲线的向内整流增加，这可以通过单次注射 HCN 通道阻滞剂 ZD7288 来逆转。 ZD7288 每日处理 SOD1/G93A 小鼠可部分预防早期运动功能下降和脊髓运动神经元死亡。总之，血浆错误折叠 SOD1 升高的散发性 ALS 患者表现出与家族性 ALS 患者和具有突变 SOD1 的 ALS 小鼠相似的运动轴突兴奋性变化模式，表明存在 SOD1 相关的散发性 ALS。在电流-电压阈值曲线中观察到的向内整流增加的 NET 模式归因于 SOD1 相关 ALS 中 HCN 电流的升高。