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Dissecting the neuroprotective interaction between the BH4 domain of BCL-w and the IP3 receptor
Cell Chemical Biology ( IF 6.6 ) Pub Date : 2024-07-26 , DOI: 10.1016/j.chembiol.2024.06.016 Sophia X Tang 1 , Christina M Camara 1 , Joy A Franco 2 , Maria F Pazyra-Murphy 2 , Yihang Li 2 , Marina Godes 1 , Benjamin M Moyer 1 , Gregory H Bird 1 , Rosalind A Segal 2 , Loren D Walensky 1
Cell Chemical Biology ( IF 6.6 ) Pub Date : 2024-07-26 , DOI: 10.1016/j.chembiol.2024.06.016 Sophia X Tang 1 , Christina M Camara 1 , Joy A Franco 2 , Maria F Pazyra-Murphy 2 , Yihang Li 2 , Marina Godes 1 , Benjamin M Moyer 1 , Gregory H Bird 1 , Rosalind A Segal 2 , Loren D Walensky 1
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BCL-w is a BCL-2 family protein that promotes cell survival in tissue- and disease-specific contexts. The canonical anti-apoptotic functionality of BCL-w is mediated by a surface groove that traps the BCL-2 homology 3 (BH3) α-helices of pro-apoptotic members, blocking cell death. A distinct N-terminal portion of BCL-w, termed the BCL-2 homology 4 (BH4) domain, selectively protects axons from paclitaxel-induced degeneration by modulating IP3 receptors, a noncanonical BCL-2 family target. Given the potential of BCL-w BH4 mimetics to prevent or mitigate chemotherapy-induced peripheral neuropathy, we sought to characterize the interaction between BCL-w BH4 and the IP3 receptor, combining “staple” and alanine scanning approaches with molecular dynamics simulations. We generated and identified stapled BCL-w BH4 peptides with optimized IP3 receptor binding and neuroprotective activities. Point mutagenesis further revealed the sequence determinants for BCL-w BH4 specificity, providing a blueprint for therapeutic targeting of IP3 receptors to achieve neuroprotection.
中文翻译：
剖析 BCL-w 的 BH4 结构域与 IP3 受体之间的神经保护相互作用
BCL-w 是一种 BCL-2 家族蛋白，可在组织和疾病特异性环境中促进细胞存活。BCL-w 的经典抗凋亡功能由一个表面凹槽介导，该凹槽捕获促凋亡成员的 BCL-2 同源 3 （BH3） α 螺旋，阻断细胞死亡。BCL-w 的一个独特的 N 末端部分，称为 BCL-2 同源 4 （BH4） 结构域，通过调节 IP3 受体（一种非经典 BCL-2 家族靶标）选择性地保护轴突免受紫杉醇诱导的变性。鉴于 BCL-w BH4 模拟物具有预防或减轻化疗诱导的周围神经病变的潜力，我们试图表征 BCL-w BH4 和 IP3 受体之间的相互作用，将“主食”和丙氨酸扫描方法与分子动力学模拟相结合。我们生成并鉴定了具有优化的 IP3 受体结合和神经保护活性的钉合 BCL-w BH4 肽。点诱变进一步揭示了 BCL-w BH4 特异性的序列决定因素，为治疗靶向 IP3 受体以实现神经保护提供了蓝图。
更新日期：2024-07-26
中文翻译：
剖析 BCL-w 的 BH4 结构域与 IP3 受体之间的神经保护相互作用
BCL-w 是一种 BCL-2 家族蛋白，可在组织和疾病特异性环境中促进细胞存活。BCL-w 的经典抗凋亡功能由一个表面凹槽介导，该凹槽捕获促凋亡成员的 BCL-2 同源 3 （BH3） α 螺旋，阻断细胞死亡。BCL-w 的一个独特的 N 末端部分，称为 BCL-2 同源 4 （BH4） 结构域，通过调节 IP3 受体（一种非经典 BCL-2 家族靶标）选择性地保护轴突免受紫杉醇诱导的变性。鉴于 BCL-w BH4 模拟物具有预防或减轻化疗诱导的周围神经病变的潜力，我们试图表征 BCL-w BH4 和 IP3 受体之间的相互作用，将“主食”和丙氨酸扫描方法与分子动力学模拟相结合。我们生成并鉴定了具有优化的 IP3 受体结合和神经保护活性的钉合 BCL-w BH4 肽。点诱变进一步揭示了 BCL-w BH4 特异性的序列决定因素，为治疗靶向 IP3 受体以实现神经保护提供了蓝图。
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