Androgen receptor (AR) is a main driver for castration-resistant prostate cancer (CRPC). c-Myc is an oncogene underlying prostate tumorigenesis. Here, we find that the deubiquitinase USP11 targets both AR and c-Myc in prostate cancer (PCa). USP11 expression was up-regulated in metastatic PCa and CRPC. USP11 knockdown (KD) significantly inhibited PCa cell growth. Our RNA-seq studies revealed AR and c-Myc as the top transcription factors altered after USP11 KD. ChIP-seq analysis showed that either USP11 KD or replacement of endogenous USP11 with a catalytic-inactive USP11 mutant significantly decreased chromatin binding by AR and c-Myc. We find that USP11 employs two mechanisms to up-regulate AR and c-Myc levels: namely, deubiquitination of AR and c-Myc proteins to increase their stability and deubiquitination of H2A-K119Ub, a repressive histone mark, on promoters of AR and c-Myc genes to increase their transcription. AR and c-Myc reexpression in USP11-KD PCa cells partly rescued cell growth defects. Thus, our studies reveal a tumor-promoting role for USP11 in aggressive PCa through upregulation of AR and c-Myc activities and support USP11 as a potential target against PCa.

中文翻译：

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USP11 通过上调 AR 和 c-Myc 活性促进前列腺癌进展


雄激素受体（AR）是去势抵抗性前列腺癌（CRPC）的主要驱动因素。 c-Myc 是前列腺肿瘤发生的癌基因。在这里，我们发现去泛素酶 USP11 在前列腺癌 (PCa) 中同时靶向 AR 和 c-Myc。 USP11 表达在转移性 PCa 和 CRPC 中上调。 USP11 敲低 (KD) 显着抑制 PCa 细胞生长。我们的 RNA-seq 研究表明，AR 和 c-Myc 是 USP11 KD 后发生变化的首要转录因子。 ChIP-seq 分析表明，USP11 KD 或用催化失活的 USP11 突变体替换内源性 USP11 均显着降低 AR 和 c-Myc 的染色质结合。我们发现 USP11 采用两种机制来上调 AR 和 c-Myc 水平：即 AR 和 c-Myc 蛋白去泛素化以增加其稳定性，以及 AR 和 c-Myc 启动子上的 H2A-K119Ub（一种抑制性组蛋白标记）去泛素化。 -Myc 基因增加其转录。 USP11-KD PCa 细胞中 AR 和 c-Myc 的重新表达部分挽救了细胞生长缺陷。因此，我们的研究揭示了 USP11 通过上调 AR 和 c-Myc 活性在侵袭性 PCa 中发挥肿瘤促进作用，并支持 USP11 作为抗 PCa 的潜在靶点。