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Autocrine glutamate signaling drives cell competition in Drosophila
Developmental Cell ( IF 10.7 ) Pub Date : 2024-07-23 , DOI: 10.1016/j.devcel.2024.06.022 Carmo Castilho Soares 1 , Alberto Rizzo 1 , Marta Forés Maresma 1 , Pascal Meier 1
Developmental Cell ( IF 10.7 ) Pub Date : 2024-07-23 , DOI: 10.1016/j.devcel.2024.06.022 Carmo Castilho Soares 1 , Alberto Rizzo 1 , Marta Forés Maresma 1 , Pascal Meier 1
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Cell competition is an evolutionarily conserved quality control process that eliminates suboptimal or potentially dangerous cells. Although differential metabolic states act as direct drivers of competition, how these are measured across tissues is not understood. Here, we demonstrate that vesicular glutamate transporter (VGlut) and autocrine glutamate signaling are required for cell competition and Myc-driven super-competition in the Drosophila epithelia. We find that the loss of glutamate-stimulated VGlut>NMDAR>CaMKII>CrebB signaling triggers loser status and cell death under competitive settings via the autocrine induction of TNF. This in turn drives TNFR>JNK activation, triggering loser cell elimination and PDK/LDH-dependent metabolic reprogramming. Inhibiting caspases or preventing loser cells from transferring lactate to their neighbors nullifies cell competition. Further, in a Drosophila model for premalignancy, Myc-overexpressing clones co-opt this signaling circuit to acquire super-competitor status. Targeting glutamate signaling converts Myc “super-competitor” clones into “losers,” highlighting new therapeutic opportunities to restrict the evolution of fitter clones.
中文翻译：
自分泌谷氨酸信号传导驱动果蝇中的细胞竞争
细胞竞争是一种进化上保守的质量控制过程，可消除次优或潜在危险的细胞。尽管差异代谢状态是竞争的直接驱动因素，但尚不清楚如何在组织中测量这些状态。在这里，我们证明了囊泡谷氨酸转运蛋白 （VGlut） 和自分泌谷氨酸信号传导是果蝇上皮细胞竞争和 Myc 驱动的超级竞争所必需的。我们发现，在竞争性环境中，谷氨酸刺激的 VGlut>NMDAR>CaMKII>CrebB 信号的缺失通过 TNF 的自分泌诱导触发失败者状态和细胞死亡。这反过来又驱动 TNFR>JNK 激活，触发输者细胞消除和 PDK/LDH 依赖性代谢重编程。抑制 caspase 或阻止失败细胞将乳酸转移给其邻居会消除细胞竞争。此外，在 癌前病变的果蝇模型中，Myc 过表达克隆利用该信号回路以获得超级竞争地位。靶向谷氨酸信号转导将 Myc“超级竞争者”克隆转化为“失败者”，突出了限制更合适克隆进化的新治疗机会。
更新日期：2024-07-23
中文翻译：
自分泌谷氨酸信号传导驱动果蝇中的细胞竞争
细胞竞争是一种进化上保守的质量控制过程，可消除次优或潜在危险的细胞。尽管差异代谢状态是竞争的直接驱动因素，但尚不清楚如何在组织中测量这些状态。在这里，我们证明了囊泡谷氨酸转运蛋白 （VGlut） 和自分泌谷氨酸信号传导是果蝇上皮细胞竞争和 Myc 驱动的超级竞争所必需的。我们发现，在竞争性环境中，谷氨酸刺激的 VGlut>NMDAR>CaMKII>CrebB 信号的缺失通过 TNF 的自分泌诱导触发失败者状态和细胞死亡。这反过来又驱动 TNFR>JNK 激活，触发输者细胞消除和 PDK/LDH 依赖性代谢重编程。抑制 caspase 或阻止失败细胞将乳酸转移给其邻居会消除细胞竞争。此外，在 癌前病变的果蝇模型中，Myc 过表达克隆利用该信号回路以获得超级竞争地位。靶向谷氨酸信号转导将 Myc“超级竞争者”克隆转化为“失败者”，突出了限制更合适克隆进化的新治疗机会。
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