USP7 is an attractive therapeutic target for cancers, especially for acute lymphoblastic leukemia (ALL) with wild-type p53. Herein, we report the discovery of XM-U-14 as a highly potent, selective and efficacious USP7 proteolysis-targeting chimera degrader. XM-U-14 achieves DC₅₀ values of 0.74 nM and D_max of 93% in inducing USP7 degradation in RS4;11 cell lines, and also significantly inhibits ALL cell growth. XM-U-14 even at 5 mg/kg dosed daily effectively inhibits RS4;11 tumor growth with 64.7% tumor regressions and causes no signs of toxicity in mice. XM-U-14 is a promising USP7 degrader for further optimization for ALL treatment.

中文翻译：

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发现一种高效、选择性和有效的 USP7 降解剂，用于治疗急性淋巴细胞白血病


USP7 是一个有吸引力的癌症治疗靶点，特别是对于具有野生型 p53 的急性淋巴细胞白血病 (ALL)。在此，我们报告发现 XM-U-14 作为一种高效、选择性和有效的 USP7 蛋白水解靶向嵌合体降解剂。 XM-U-14 在 RS4;11 细胞系中诱导 USP7 降解时，DC ₅₀ 值为 0.74 nM，D _max 为 93%，并且还显着抑制 ALL 细胞生长。 XM-U-14 即使每天服用 5 mg/kg，也能有效抑制 RS4;11 肿瘤生长，使肿瘤消退 64.7%，并且不会对小鼠产生任何毒性迹象。 XM-U-14 是一种很有前途的 USP7 降解剂，可用于进一步优化 ALL 治疗。