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A highly potent bi-thiazole inhibitor of LOX rewires collagen architecture and enhances chemoresponse in triple-negative breast cancer
Cell Chemical Biology ( IF 6.6 ) Pub Date : 2024-07-22 , DOI: 10.1016/j.chembiol.2024.06.012 Metin Cetin 1 , Ozge Saatci 1 , Abdol-Hossein Rezaeian 2 , Chintada Nageswara Rao 2 , Chad Beneker 2 , Kukkamudi Sreenivas 2 , Harrison Taylor 3 , Breanna Pederson 4 , Ioulia Chatzistamou 5 , Brian Buckley 6 , Susan Lessner 4 , Peggi Angel 3 , Campbell McInnes 2 , Ozgur Sahin 1
Cell Chemical Biology ( IF 6.6 ) Pub Date : 2024-07-22 , DOI: 10.1016/j.chembiol.2024.06.012 Metin Cetin 1 , Ozge Saatci 1 , Abdol-Hossein Rezaeian 2 , Chintada Nageswara Rao 2 , Chad Beneker 2 , Kukkamudi Sreenivas 2 , Harrison Taylor 3 , Breanna Pederson 4 , Ioulia Chatzistamou 5 , Brian Buckley 6 , Susan Lessner 4 , Peggi Angel 3 , Campbell McInnes 2 , Ozgur Sahin 1
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Lysyl oxidase (LOX) is upregulated in highly stiff aggressive tumors, correlating with metastasis, resistance, and worse survival; however, there are currently no potent, safe, and orally bioavailable small molecule LOX inhibitors to treat these aggressive desmoplastic solid tumors in clinics. Here we discovered bi-thiazole derivatives as potent LOX inhibitors by robust screening of drug-like molecules combined with cell/recombinant protein-based assays. Structure-activity relationship analysis identified a potent lead compound (LXG6403) with ∼3.5-fold specificity for LOX compared to LOXL2 while not inhibiting LOXL1 with a competitive, time- and concentration-dependent irreversible mode of inhibition. LXG6403 shows favorable pharmacokinetic properties, globally changes ECM/collagen architecture, and reduces tumor stiffness. This leads to better drug penetration, inhibits FAK signaling, and induces ROS/DNA damage, G1 arrest, and apoptosis in chemoresistant triple-negative breast cancer (TNBC) cell lines, PDX organoids, and in vivo . Overall, our potent and tolerable bi-thiazole LOX inhibitor enhances chemoresponse in TNBC, the deadliest breast cancer subtype.
中文翻译：
一种高效的 LOX 双噻唑抑制剂可重新连接胶原蛋白结构并增强三阴性乳腺癌的化疗反应
赖氨酰氧化酶 （LOX） 在高度硬化的侵袭性肿瘤中上调，与转移、耐药和较差的生存率相关;然而，目前临床上没有有效、安全且口服生物可利用的小分子 LOX 抑制剂来治疗这些侵袭性结纤维增生性实体瘤。在这里，我们通过对药物样分子的稳健筛选结合基于细胞/重组蛋白的测定，发现了双噻唑衍生物作为有效的 LOX 抑制剂。构效关系分析确定了一种有效的先导化合物 （LXG6403），与 LOXL2 相比，对 LOX 的特异性约为 3.5 倍，同时不以竞争性的、时间和浓度依赖性的不可逆抑制模式抑制 LOXL1。LXG6403 显示出良好的药代动力学特性，全面改变 ECM/胶原结构，并降低肿瘤僵硬。这导致更好的药物渗透，抑制 FAK 信号传导，并在化疗耐药三阴性乳腺癌 （TNBC） 细胞系、PDX 类器官和 体内诱导 ROS/DNA 损伤、G1 期停滞和细胞凋亡。总体而言，我们有效且可耐受的双噻唑 LOX 抑制剂可增强 TNBC（最致命的乳腺癌亚型）的化疗反应。
更新日期：2024-07-22
中文翻译：
一种高效的 LOX 双噻唑抑制剂可重新连接胶原蛋白结构并增强三阴性乳腺癌的化疗反应
赖氨酰氧化酶 （LOX） 在高度硬化的侵袭性肿瘤中上调，与转移、耐药和较差的生存率相关;然而，目前临床上没有有效、安全且口服生物可利用的小分子 LOX 抑制剂来治疗这些侵袭性结纤维增生性实体瘤。在这里，我们通过对药物样分子的稳健筛选结合基于细胞/重组蛋白的测定，发现了双噻唑衍生物作为有效的 LOX 抑制剂。构效关系分析确定了一种有效的先导化合物 （LXG6403），与 LOXL2 相比，对 LOX 的特异性约为 3.5 倍，同时不以竞争性的、时间和浓度依赖性的不可逆抑制模式抑制 LOXL1。LXG6403 显示出良好的药代动力学特性，全面改变 ECM/胶原结构，并降低肿瘤僵硬。这导致更好的药物渗透，抑制 FAK 信号传导，并在化疗耐药三阴性乳腺癌 （TNBC） 细胞系、PDX 类器官和 体内诱导 ROS/DNA 损伤、G1 期停滞和细胞凋亡。总体而言，我们有效且可耐受的双噻唑 LOX 抑制剂可增强 TNBC（最致命的乳腺癌亚型）的化疗反应。
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