The phosphoinositide 3-kinase (PI3K)–Akt axis is one of the most frequently activated pathways and is demonstrated as a therapeutic target in Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog (KRAS)-mutated colorectal cancer (CRC). Targeting the PI3K–Akt pathway has been a challenging undertaking through the decades. Here we unveiled an essential role of E3 ligase SMAD ubiquitylation regulatory factor 1 (Smurf1)-mediated phosphoinositide-dependent protein kinase 1 (PDK1) neddylation in PI3K–Akt signaling and tumorigenesis. Upon growth factor stimulation, Smurf1 immediately triggers PDK1 neddylation and the poly-neural precursor cell expressed developmentally downregulated protein 8 (poly-Nedd8) chains recruit methyltransferase SET domain bifurcated histone lysine methyltransferase 1 (SETDB1). The cytoplasmic complex of PDK1 assembled with Smurf1 and SETDB1 (cCOMPASS) consisting of PDK1, Smurf1 and SETDB1 directs Akt membrane attachment and T308 phosphorylation. Smurf1 deficiency dramatically reduces CRC tumorigenesis in a genetic mouse model. Furthermore, we developed a highly selective Smurf1 degrader, Smurf1-antagonizing repressor of tumor 1, which exhibits efficient PDK1–Akt blockade and potent tumor suppression alone or combined with PDK1 inhibitor in KRAS-mutated CRC. The findings presented here unveil previously unrecognized roles of PDK1 neddylation and offer a potential strategy for targeting the PI3K–Akt pathway and KRAS mutant cancer therapy.

磷酸肌醇 3-激酶 （PI3K）-Akt 轴是最常激活的通路之一，在 Kirsten 大鼠肉瘤病毒癌基因同源物 （KRAS） 突变的结直肠癌 （CRC） 中被证明是治疗靶点。几十年来，靶向 PI3K-Akt 通路一直是一项具有挑战性的任务。在这里，我们揭示了 E3 连接酶 SMAD 泛素化调节因子 1 （Smurf1） 介导的磷酸肌醇依赖性蛋白激酶 1 （PDK1） neddylation 在 PI3K-Akt 信号传导和肿瘤发生中的重要作用。在生长因子刺激下，Smurf1 立即触发 PDK1 neddylation，多神经前体细胞表达发育下调的蛋白 8 （poly-Nedd8） 链募集甲基转移酶 SET 结构域分叉组蛋白赖氨酸甲基转移酶 1 （SETDB1）。PDK1 与 Smurf1 和 SETDB1 组装的细胞质复合物 （cCOMPASS） 由 PDK1、Smurf1 和 SETDB1 组成，指导 Akt 膜附着和 T308 磷酸化。在遗传小鼠模型中，Smurf1 缺陷显着降低了 CRC 肿瘤发生。此外，我们开发了一种高选择性的 Smurf1 降解剂，即 Smurf1 拮抗肿瘤 1 阻遏物，它在 KRAS 突变的 CRC 中单独或与 PDK1 抑制剂联合使用时表现出有效的 PDK1-Akt 阻断和有效的肿瘤抑制。本文提出的研究结果揭示了 PDK1 neddylation 以前未被认识的作用，并为靶向 PI3K-Akt 通路和 KRAS 突变癌症治疗提供了潜在策略。