Orforglipron (OFG), an oral, non-peptide GLP-1 receptor agonist, demonstrated significantly greater glycemic control and weight loss at doses ≥12 mg vs placebo (PBO) or dulaglutide (DU) 1.5 mg in a 26-week phase 2 study of adults with type 2 diabetes (T2D) (Table). These exploratory analyses investigated mechanisms by which OFG improved glycemic control in T2D by analyzing exploratory biomarkers. Participants with T2D (mean age, 58.9 years; baseline HbA1c, 8.1%; weight, 100.3 kg) treated with diet and exercise, with/without metformin, were randomized to PBO, DU 1.5 mg, or once-daily OFG 3, 12, 24, 36, or 45 mg. Biomarkers of β-cell function and insulin sensitivity were analyzed by mixed model repeated measures, excluding data after study drug discontinuation or rescue drug initiation. Biomarkers of β-cell function were improved by OFG at 26 weeks from baseline (Table). HOMA-B significantly increased with OFG at doses ≥12 mg vs PBO or DU. HOMA-IR (computed with insulin) significantly decreased from baseline with OFG at doses ≥24 mg but was not significantly different vs PBO and DU. Fasting glucose-adjusted glucagon significantly decreased with OFG at doses ≥12 mg vs PBO and with OFG 12, 24, and 45 mg vs DU. These analyses suggest improved glycemic control with OFG vs DU may be partly explained by improved β-cell function and insulin sensitivity. Additional studies are ongoing to understand these mechanisms. Disclosure J. Rosenstock: Research Support; Biomea Fusion, Inc. Other Relationship; Lilly Diabetes. Research Support; Merck & Co., Inc., Novartis Pharmaceuticals Corporation, Corcept Therapeutics. Other Relationship; Novo Nordisk. Research Support; Pfizer Inc. Other Relationship; Sanofi, Boehringer-Ingelheim. Research Support; Shionogi & Co., Ltd. Other Relationship; Structure Therapeutics, Inc. Advisory Panel; Terns Pharmaceuticals, Zealand Pharma A/S. Other Relationship; Applied Therapeutics, Hanmi Pharm. Co., Ltd., Oramed Pharmaceuticals. Advisory Panel; Scholar Rock. D.A. Robins: None. K.L. Duffin: Employee; Eli Lilly and Company. J.M. Wilson: Employee; Eli Lilly and Company. K.J. Mather: Employee; Eli Lilly and Company. H. Banerjee: None. Y. Lin: Stock/Shareholder; Eli Lilly and Company, Pfizer Inc., AstraZeneca. S. Eyde: None. C.M. Kazda: Employee; Eli Lilly and Company. M. Konig: None. Funding Eli Lilly and Company

中文翻译：

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229-OR：Orforglipron 改善 2 型糖尿病的 β 细胞功能和胰岛素敏感性标志物


Orforglipron (OFG) 是一种口服非肽 GLP-1 受体激动剂，在一项为期 26 周的 2 期研究中，与安慰剂 (PBO) 或度拉鲁肽 (DU) 1.5 mg 相比，≥12 mg 剂量的血糖控制和体重减轻效果显着改善成人 2 型糖尿病 (T2D) 患者的比例（表）。这些探索性分析通过分析探索性生物标志物研究了 OFG 改善 T2D 血糖控制的机制。患有 T2D 的参与者（平均年龄，58.9 岁；基线 HbA1c，8.1%；体重，100.3 kg）接受饮食和运动治疗，联合/不联合二甲双胍，被随机分配至 PBO、DU 1.5 mg 或每日一次 OFG 3、12、 24、36 或 45 毫克。通过混合模型重复测量分析β细胞功能和胰岛素敏感性的生物标志物，排除研究药物停止或开始救援药物后的数据。 OFG 在 26 周时改善了 β 细胞功能的生物标志物（表）。与 PBO 或 DU 相比，OFG 剂量≥12 mg 时 HOMA-B 显着增加。 OFG 剂量≥24 mg 时，HOMA-IR（用胰岛素计算）较基线显着下降，但与 PBO 和 DU 相比没有显着差异。与 PBO 相比，剂量≥12 mg 的 OFG 以及与 DU 相比，OFG 12、24 和 45 mg 的剂量时，空腹血糖调整的胰高血糖素显着降低。这些分析表明，与 DU 相比，OFG 改善血糖控制的部分原因可能是改善了 β 细胞功能和胰岛素敏感性。正在进行更多研究以了解这些机制。披露 J. Rosenstock：研究支持； Biomea Fusion, Inc. 其他关系；莉莉糖尿病。研究支持；默克公司、诺华制药公司、Corcept Therapeutics。其他关系；诺和诺德。研究支持；辉瑞公司其他关系；赛诺菲、勃林格殷格翰。研究支持；盐野木工业株式会社 其他关系； Structure Therapeutics, Inc. 顾问小组； Terns 制药公司、Zealand Pharma A/S。其他关系；应用疗法，韩美制药。有限公司，Oramed 制药公司。顾问小组；学者岩。 DA罗宾斯：没有。 K.L.达芬：员工；礼来公司。 J.M. Wilson：员工；礼来公司。 K.J.马瑟：雇员；礼来公司。 H.班纳吉：没有。 Y. Lin：股票/股东；礼来公司、辉瑞公司、阿斯利康。 S. Eyde：没有。厘米。卡兹达：员工；礼来公司。 M. Konig：没有。 资助礼来公司