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Integrator 的 RNA 切割模块的组装机制
Molecular Cell ( IF 14.5 ) Pub Date : 2024-07-19 , DOI: 10.1016/j.molcel.2024.06.032
Kevin Sabath 1 , Chunhong Qiu 1 , Stefanie Jonas 1
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模块化 Integrator 复合物是一种对胚胎发育至关重要的转录调节因子。它通过过早的转录终止减弱编码基因的表达，并对非编码 RNA 进行 3′ 加工。对于这两种活性，Integrator 都需要由 INTS4-9-11 组成的 RNA 切割模块所具有的核酸内切酶活性。如何正确组装 Integrator 模块仍然未知。在这里，我们表明 BRAT1 和 WDR73 是人类切割模块的关键生物发生因子。它们通过物理阻断核酸内切酶活性位点来保持 INTS9-11 在成熟过程中处于非活性状态，并防止 INTS4 过早结合。此外，BRAT1 有助于将 INTS9-11 导入细胞核，在那里它与 INTS4 连接。最终的 BRAT1 释放需要肌醇六磷酸 （IP6） 锁定成熟的切割模块构象。我们的数据将 BRAT1、WDR73 和 INTS11 突变引起的几种神经发育障碍解释为 Integrator 组装缺陷，并揭示 IP6 是切割模块成熟的重要辅助因子。
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