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Development of Zalfermin, a Long-Acting Proteolytically Stabilized FGF21 Analog
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2024-07-16 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.4c00391 Kristian Sass-Ørum 1 , Tina Møller Tagmose 1 , Jørgen Olsen 1 , Annika Sjölander 1 , Per-Olof Wahlund 1 , Dan Han 2 , Andreas Vegge 3 , Steffen Reedtz-Runge 1 , Zhe Wang 2 , Xiang Gao 2 , Birgit Wieczorek 1 , Kasper Lamberth 3 , Kirsten Lykkegaard 3 , Peter Kresten Nielsen 1 , Henning Thøgersen 1 , Mingrui Yu 2 , Jianhua Wang 2 , Jørn Drustrup 1 , Xujia Zhang 2 , Patrick Garibay 1 , Kristian Hansen 3 , Ann Maria Kruse Hansen 3 , Birgitte Andersen 3
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2024-07-16 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.4c00391 Kristian Sass-Ørum 1 , Tina Møller Tagmose 1 , Jørgen Olsen 1 , Annika Sjölander 1 , Per-Olof Wahlund 1 , Dan Han 2 , Andreas Vegge 3 , Steffen Reedtz-Runge 1 , Zhe Wang 2 , Xiang Gao 2 , Birgit Wieczorek 1 , Kasper Lamberth 3 , Kirsten Lykkegaard 3 , Peter Kresten Nielsen 1 , Henning Thøgersen 1 , Mingrui Yu 2 , Jianhua Wang 2 , Jørn Drustrup 1 , Xujia Zhang 2 , Patrick Garibay 1 , Kristian Hansen 3 , Ann Maria Kruse Hansen 3 , Birgitte Andersen 3
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Here, we describe the development of the FGF21 analog zalfermin (NNC0194-0499, 15), intended for once-weekly sc dosing. Protein engineering was needed to address inherent druggability issues of the natural FGF21 hormone. Thus, deamidation of Asp121 was solved by mutation to glutamine, and oxidation of Met168 was solved by mutation to leucine. N-terminal region degradation by dipeptidyl peptidase IV was prevented by alanine residue elongation. To prevent inactivating metabolism by fibroblast activation protein and carboxypeptidase-like activity in the C-terminal region, and to achieve t1/2 extension (53 h in cynomolgus monkeys), we introduced a C18 fatty diacid at the penultimate position 180. The fatty diacid binds albumin in a reversible manner, such that the free fraction of zalfermin potently activates the FGF-receptor complex and retains receptor selectivity compared with FGF21, providing strong efficacy on body weight loss in diet-induced obese mice. Zalfermin is currently being clinically evaluated for the treatment of metabolic dysfunction-associated steatohepatitis.
中文翻译：
Zalfermin 的开发，一种长效蛋白水解稳定的 FGF21 类似物
在这里，我们描述了 FGF21 类似物 zalfermin (NNC0194-0499, 15 ) 的开发，旨在每周一次皮下给药。需要蛋白质工程来解决天然 FGF21 激素固有的成药性问题。因此，Asp121的脱酰胺作用通过突变为谷氨酰胺来解决，Met168的氧化通过突变为亮氨酸来解决。丙氨酸残基延伸阻止了二肽基肽酶 IV 的 N 末端区域降解。为了防止成纤维细胞活化蛋白和 C 末端区域的羧肽酶样活性导致代谢失活，并实现t 1/2延伸（食蟹猴中 53 小时），我们在倒数第二个位置 180 引入了 C18 脂肪二酸。二酸以可逆的方式结合白蛋白，使得扎芬明的游离部分有效激活 FGF-受体复合物，并与 FGF21 相比保留受体选择性，对饮食诱导的肥胖小鼠的体重减轻具有强大的功效。 Zalfermin 目前正在对代谢功能障碍相关脂肪性肝炎的治疗进行临床评估。
更新日期：2024-07-16
中文翻译：
Zalfermin 的开发，一种长效蛋白水解稳定的 FGF21 类似物
在这里，我们描述了 FGF21 类似物 zalfermin (NNC0194-0499, 15 ) 的开发，旨在每周一次皮下给药。需要蛋白质工程来解决天然 FGF21 激素固有的成药性问题。因此，Asp121的脱酰胺作用通过突变为谷氨酰胺来解决，Met168的氧化通过突变为亮氨酸来解决。丙氨酸残基延伸阻止了二肽基肽酶 IV 的 N 末端区域降解。为了防止成纤维细胞活化蛋白和 C 末端区域的羧肽酶样活性导致代谢失活，并实现t 1/2延伸（食蟹猴中 53 小时），我们在倒数第二个位置 180 引入了 C18 脂肪二酸。二酸以可逆的方式结合白蛋白，使得扎芬明的游离部分有效激活 FGF-受体复合物，并与 FGF21 相比保留受体选择性，对饮食诱导的肥胖小鼠的体重减轻具有强大的功效。 Zalfermin 目前正在对代谢功能障碍相关脂肪性肝炎的治疗进行临床评估。
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