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双位配体支持 β2 肾上腺素受体亚稳态结合位点的存在
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2024-07-01 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.4c00578
Birgit Isabel Gaiser 1 , Mia Danielsen 1 , Xinyu Xu 2 , Kira Røpke Jørgensen 1 , Philipp Fronik 1 , Emil Märcher-Rørsted 1 , Tomasz M Wróbel 1, 3 , Xiangyu Liu 2 , Jesper Mosolff Mathiesen 1 , Daniel Sejer Pedersen 1
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亚稳态结合位点 (MBS) 已在多种分子动力学模拟中观察到，可被视为低亲和力变构结合位点 (ABS)，当配体移向正构结合位点 (OBS) 时，其充当踏脚石。在此，我们证明MBS可以在配体设计中用作ABS，从而产生具有改善的结合动力学的配体。通过将 ( S )-阿普洛尔 (( S )-ALP) 分子对接至与拮抗剂 ALP 结合的 β 2肾上腺素能受体 (β 2 AR) 的共晶结构中，设计了四种同二价双位配体 ( 1 – 4)。配体4显示出与 ( S )-ALP 相似的效力和亲和力，但停留时间增加了 4 倍以上。配体4与 β 2 AR 复合物的 X 射线晶体学证实了所提出的结合模式。这种配体设计原理可以在 β 2 AR 和 G 蛋白偶联受体 (GPCR) 之外找到应用，作为通过同时靶向 OBS 和 MBS 来改善正位配体药理学特征的通用方法。
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