B 细胞白血病 3 (Bcl-3) 蛋白对转录的抑制需要与核因子 kappaB (NF-kappaB) p50 相互作用。,Journal of Biological Chemistry

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B 细胞白血病 3 (Bcl-3) 蛋白对转录的抑制需要与核因子 kappaB (NF-kappaB) p50 相互作用。
Journal of Biological Chemistry ( IF 4.0 ) Pub Date : 2014 Mar 7 , DOI: 10.1074/jbc.m114.551986
Patricia E Collins ₁ , Patrick A Kiely ₂ , Ruaidhrí J Carmody ₃

Affiliation

B 细胞白血病 3 (Bcl-3) 是 Toll 样受体和 TNF 受体信号传导过程中 NF-κB 的重要负调节因子。Bcl-3 还与许多转录调节因子相互作用，包括 NF-kappaB p50 亚基的同源二聚体。Bcl-3 的删除会导致 NF-kappaB p50 泛素化和蛋白酶体降解增加以及炎症基因表达增加。我们采用固定肽阵列技术来定义形成 Bcl-3.p50 同源二聚体免疫抑制剂复合物所需的 p50 区域。我们的数据表明，p50 的氨基酸 359-361 和 363 对与 Bcl-3 的相互作用至关重要，并且对 Bcl-3 介导的炎症基因表达抑制至关重要。当这些氨基酸发生突变时，Bcl-3 无法与 p50 相互作用，使其无法抑制 NF-kappaB 的转录活性。Bcl-3 相互作用缺陷 p50 是超泛素化的，相对于野生型 p50，半衰期显着缩短。用突变的 p50 前体 p105 重组的 Nfkb1(-/-) 细胞对相对于野生型 p105 的 TNFalpha 刺激有高反应性，如炎症基因表达所测量的那样。突变体 p105 概括了 Bcl3(-/-) 表型。这项研究表明，与 p50 的相互作用对于 Bcl-3 的抗炎特性是必要和充分的，并进一步突出了 p50 同源二聚体稳定性在控制 NF-kappaB 靶基因表达中的重要性。用突变的 p50 前体 p105 重组的 Nfkb1(-/-) 细胞对相对于野生型 p105 的 TNFalpha 刺激有高反应性，如炎症基因表达所测量的那样。突变体 p105 概括了 Bcl3(-/-) 表型。这项研究表明，与 p50 的相互作用对于 Bcl-3 的抗炎特性是必要和充分的，并进一步突出了 p50 同源二聚体稳定性在控制 NF-kappaB 靶基因表达中的重要性。用突变的 p50 前体 p105 重组的 Nfkb1(-/-) 细胞对相对于野生型 p105 的 TNFalpha 刺激有高反应性，如炎症基因表达所测量的那样。突变体 p105 概括了 Bcl3(-/-) 表型。这项研究表明，与 p50 的相互作用对于 Bcl-3 的抗炎特性是必要和充分的，并进一步突出了 p50 同源二聚体稳定性在控制 NF-kappaB 靶基因表达中的重要性。

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Inhibition of transcription by B cell Leukemia 3 (Bcl-3) protein requires interaction with nuclear factor kappaB (NF-kappaB) p50.

B cell leukemia 3 (Bcl-3) is an essential negative regulator of NF-kappaB during Toll-like receptor and TNF receptor signaling. Bcl-3 also interacts with a number of transcriptional regulators, including homodimers of the NF-kappaB p50 subunit. Deletion of Bcl-3 results in increased NF-kappaB p50 ubiquitination and proteasomal degradation and increased inflammatory gene expression. We employed immobilized peptide array technology to define a region of p50 required for the formation of a Bcl-3.p50 homodimer immunosuppressor complex. Our data demonstrate that amino acids 359-361 and 363 of p50 are critical for interaction with Bcl-3 and essential for Bcl-3-mediated inhibition of inflammatory gene expression. Bcl-3 is unable to interact with p50 when these amino acids are mutated, rendering it incapable of inhibiting the transcriptional activity of NF-kappaB. Bcl-3 interaction-defective p50 is hyperubiquitinated and has a significantly reduced half-life relative to wild-type p50. Nfkb1(-/-) cells reconstituted with mutated p50 precursor p105 are hyperresponsive to TNFalpha stimulation relative to wild-type p105, as measured by inflammatory gene expression. Mutant p105 recapitulates a Bcl3(-/-) phenotype. This study demonstrates that interaction with p50 is necessary and sufficient for the anti-inflammatory properties of Bcl-3 and further highlights the importance of p50 homodimer stability in the control of NF-kappaB target gene expression.

更新日期：2017-01-31

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