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TERT 激活靶向 DNA 甲基化和多个衰老标志
Cell ( IF 45.5 ) Pub Date : 2024-06-21 , DOI: 10.1016/j.cell.2024.05.048 Hong Seok Shim 1 , Jonathan Iaconelli 2 , Xiaoying Shang 1 , Jiexi Li 1 , Zheng D Lan 1 , Shan Jiang 3 , Kayla Nutsch 2 , Brittney A Beyer 2 , Luke L Lairson 2 , Adam T Boutin 1 , Michael J Bollong 2 , Peter G Schultz 2 , Ronald A DePinho 1
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端粒酶活性不足，源于低 （） 基因转录，导致端粒功能障碍和衰老病理。除了在端粒合成中的传统功能外，TERT 还充当衰老和年龄相关疾病中关键基因的转录协同调节因子。在这里，我们报告了一种 TERT 激活剂化合物 （TAC） 的鉴定，该化合物通过 MEK/ERK/AP-1 级联反应上调转录。在原代人细胞和自然衰老的小鼠中，TAC 诱导的 TERT 水平升高促进端粒合成，减弱细胞衰老和炎性细胞因子减少的组织衰老标志，并通过上调 DNMT3B 介导的启动子高甲基化来沉默表达。在大脑中，TAC 减轻神经炎症，增加神经营养因子，刺激成体神经发生，并保留认知功能，而没有明显的毒性，包括癌症风险。总之，这些发现强调了 TERT 在衰老过程中的关键作用，并为生理性 TERT 激活作为减轻多种衰老标志和相关病理的策略提供了临床前概念验证。
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