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E3 Ubiquitin Ligase RNF13 Suppresses TLR Lysosomal Degradation by Promoting LAMP-1 Proteasomal Degradation
Advanced Science ( IF 14.3 ) Pub Date : 2024-06-21 , DOI: 10.1002/advs.202309560 Wei Liu 1, 2 , Yuyang Wang 1 , Shuo Liu 1 , Xuan Zhang 2 , Xuetao Cao 1 , Minghong Jiang 1
Advanced Science ( IF 14.3 ) Pub Date : 2024-06-21 , DOI: 10.1002/advs.202309560 Wei Liu 1, 2 , Yuyang Wang 1 , Shuo Liu 1 , Xuan Zhang 2 , Xuetao Cao 1 , Minghong Jiang 1
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As a highly organized system, endo-lysosomes play a crucial role in maintaining immune homeostasis. However, the mechanisms involved in regulating endo-lysosome progression and subsequent inflammatory responses are not fully understood. By screening 103 E3 ubiquitin ligases in regulating endo-lysosomal acidification, it is discovered that lysosomal RNF13 inhibits lysosome maturation and promotes inflammatory responses mediated by endosomal Toll-like receptors (TLRs) in macrophages. Mechanistically, RNF13 mediates K48-linked polyubiquitination of LAMP-1 at residue K128 for proteasomal degradation. Upon TLRs activation, LAMP-1 promotes lysosomes maturation, which accelerates lysosomal degradation of TLRs and reduces TLR signaling in macrophages. Furthermore, peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) from patients with rheumatoid arthritis (RA) show increased RNF13 levels and decreased LAMP-1 expression. Accordingly, the immunosuppressive agent hydroxychloroquine (HCQ) can increase the polyubiquitination of RNF13. Taken together, the study establishes a linkage between proteasomal and lysosomal degradation mechanisms for the induction of appropriate innate immune response, and offers a promising approach for the treatment of inflammatory diseases by targeting intracellular TLRs.
中文翻译：
E3 泛素连接酶 RNF13 通过促进 LAMP-1 蛋白酶体降解来抑制 TLR 溶酶体降解
作为一个高度组织化的系统，内溶酶体在维持免疫稳态中发挥着至关重要的作用。然而，调节内溶酶体进展和随后的炎症反应的机制尚不完全清楚。通过筛选103个调节内溶酶体酸化的E3泛素连接酶，发现溶酶体RNF13抑制溶酶体成熟并促进巨噬细胞中内体Toll样受体（TLR）介导的炎症反应。从机制上讲，RNF13 介导 LAMP-1 在残基 K128 处的 K48 连接多泛素化，以实现蛋白酶体降解。 TLR 激活后，LAMP-1 促进溶酶体成熟，从而加速 TLR 的溶酶体降解并减少巨噬细胞中的 TLR 信号传导。此外，类风湿性关节炎 (RA) 患者的外周血单核细胞 (PBMC) 显示 RNF13 水平升高和 LAMP-1 表达降低。因此，免疫抑制剂羟氯喹（HCQ）可以增加RNF13的多泛素化。总而言之，该研究建立了蛋白酶体和溶酶体降解机制之间的联系，以诱导适当的先天免疫反应，并为通过靶向细胞内 TLR 来治疗炎症性疾病提供了一种有前途的方法。
更新日期：2024-06-21
中文翻译：
E3 泛素连接酶 RNF13 通过促进 LAMP-1 蛋白酶体降解来抑制 TLR 溶酶体降解
作为一个高度组织化的系统，内溶酶体在维持免疫稳态中发挥着至关重要的作用。然而，调节内溶酶体进展和随后的炎症反应的机制尚不完全清楚。通过筛选103个调节内溶酶体酸化的E3泛素连接酶，发现溶酶体RNF13抑制溶酶体成熟并促进巨噬细胞中内体Toll样受体（TLR）介导的炎症反应。从机制上讲，RNF13 介导 LAMP-1 在残基 K128 处的 K48 连接多泛素化，以实现蛋白酶体降解。 TLR 激活后，LAMP-1 促进溶酶体成熟，从而加速 TLR 的溶酶体降解并减少巨噬细胞中的 TLR 信号传导。此外，类风湿性关节炎 (RA) 患者的外周血单核细胞 (PBMC) 显示 RNF13 水平升高和 LAMP-1 表达降低。因此，免疫抑制剂羟氯喹（HCQ）可以增加RNF13的多泛素化。总而言之，该研究建立了蛋白酶体和溶酶体降解机制之间的联系，以诱导适当的先天免疫反应，并为通过靶向细胞内 TLR 来治疗炎症性疾病提供了一种有前途的方法。
京公网安备 11010802027423号