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一种新型 AMPK 抑制剂使胰腺癌细胞对铁死亡诱导敏感
Advanced Science ( IF 14.3 ) Pub Date : 2024-06-17 , DOI: 10.1002/advs.202307695 Carolin Schneider 1 , Jorina Hilbert 1 , Franziska Genevaux 2 , Stefanie Höfer 3 , Lukas Krauß 1 , Felix Schicktanz 4 , Constanza Tapia Contreras 1 , Shaishavi Jansari 5 , Aristeidis Papargyriou 2, 6, 7, 8 , Thorsten Richter 1 , Abdallah M. Alfayomy 9, 10 , Chiara Falcomatà 11, 12 , Christian Schneeweis 11 , Felix Orben 2 , Ruppert Öllinger 13 , Florian Wegwitz 5 , Angela Boshnakovska 14 , Peter Rehling 14, 15 , Denise Müller 16 , Philipp Ströbel 16, 17, 18 , Volker Ellenrieder 17, 18, 19 , Lena Conradi 1, 17, 18 , Elisabeth Hessmann 17, 18, 19 , Michael Ghadimi 1, 18 , Marian Grade 1, 18 , Matthias Wirth 1, 20 , Katja Steiger 4, 21 , Roland Rad 13, 21 , Bernhard Kuster 3, 21 , Wolfgang Sippl 9 , Maximilian Reichert 2, 7, 8, 21, 22 , Dieter Saur 11, 21 , Günter Schneider 1, 11, 17, 18
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癌细胞必须制定策略来适应由内在或外在过程或治疗药物引起的动态变化的压力。代谢适应性对于缓解此类挑战至关重要。考虑到新陈代谢是适应性的中心节点，它重点关注能量传感器，即 AMP 激活蛋白激酶 (AMPK)。在胰腺导管腺癌 (PDAC) 的一个亚型中，发现 AMPK 表达和磷酸化升高。使用结合筛选实验和化学蛋白质组亲和力分析的药物再利用，鉴定并表征了 PF-3758309，最初开发为 PAK4 抑制剂，作为 AMPK 抑制剂。 PF-3758309 在临床前 PDAC 模型（包括原发性患者来源的类器官）中显示出活性。遗传功能丧失实验表明，AMPK 限制了铁死亡的诱导，因此，PF-3758309 治疗可恢复对铁死亡诱导剂的敏感性。这项工作为开发特定的 AMPK 靶向化合物建立了化学支架，并破译了开发针对 PDAC 的基于 AMPK 抑制剂的联合疗法的框架。
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