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Design, synthesis and biological evaluation of 5-amino-1H-pyrazole-4-carboxamide derivatives as pan-FGFR covalent inhibitors
European Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.0 ) Pub Date : 2024-06-09 , DOI: 10.1016/j.ejmech.2024.116558 Wuqing Deng 1 , Xiaojuan Chen 2 , Hong Liang 1 , Xiaojuan Song 1 , Shuang Xiang 1 , Jing Guo 1 , Zhengchao Tu 1 , Yang Zhou 1 , Yongheng Chen 2 , Xiaoyun Lu 3
European Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.0 ) Pub Date : 2024-06-09 , DOI: 10.1016/j.ejmech.2024.116558 Wuqing Deng 1 , Xiaojuan Chen 2 , Hong Liang 1 , Xiaojuan Song 1 , Shuang Xiang 1 , Jing Guo 1 , Zhengchao Tu 1 , Yang Zhou 1 , Yongheng Chen 2 , Xiaoyun Lu 3
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The aberrant activation of FGFRs plays a critical role in various cancers, leading to the development of several FGFR inhibitors in clinic. However, the emergence of drug resistance, primarily due to gatekeeper mutations in FGFRs, has limited their clinical efficacy. To address the unmet medical need, a series of 5-amino-1-pyrazole-4-carboxamide derivatives were designed and synthesized as novel pan-FGFR covalent inhibitors targeting both wild-type and the gatekeeper mutants. The representative compound demonstrated nanomolar activities against FGFR1, FGFR2, FGFR3 and FGFR2 V564F gatekeeper mutant in biochemical assays (IC = 46, 41, 99, and 62 nM). Moreover, also strongly suppressed the proliferation of NCI–H520 lung cancer cells, SNU-16 and KATO III gastric cancer cells with IC values of 19, 59, and 73 nM, respectively. Further X-ray co-crystal structure revealed that irreversibly binds to FGFR1. The study provides a new promising point for anticancer drug development medicated by FGFRs.
中文翻译：
泛 FGFR 共价抑制剂 5-氨基-1H-吡唑-4-甲酰胺衍生物的设计、合成和生物学评价
FGFR 的异常激活在多种癌症中发挥着关键作用，导致了多种 FGFR 抑制剂在临床上的开发。然而，耐药性的出现（主要是由于 FGFR 中的看门人突变）限制了其临床疗效。为了解决未满足的医疗需求，设计并合成了一系列 5-氨基-1-吡唑-4-甲酰胺衍生物，作为针对野生型和守门突变体的新型泛 FGFR 共价抑制剂。代表性化合物在生化测定中表现出针对 FGFR1、FGFR2、FGFR3 和 FGFR2 V564F 看门人突变体的纳摩尔活性（IC = 46、41、99 和 62 nM）。此外，还强烈抑制 NCI-H520 肺癌细胞、SNU-16 和 KATO III 胃癌细胞的增殖，IC 值分别为 19、59 和 73 nM。进一步的 X 射线共晶结构表明它不可逆地与 FGFR1 结合。该研究为FGFRs药物的抗癌药物开发提供了新的前景。
更新日期：2024-06-09
中文翻译：
泛 FGFR 共价抑制剂 5-氨基-1H-吡唑-4-甲酰胺衍生物的设计、合成和生物学评价
FGFR 的异常激活在多种癌症中发挥着关键作用，导致了多种 FGFR 抑制剂在临床上的开发。然而，耐药性的出现（主要是由于 FGFR 中的看门人突变）限制了其临床疗效。为了解决未满足的医疗需求，设计并合成了一系列 5-氨基-1-吡唑-4-甲酰胺衍生物，作为针对野生型和守门突变体的新型泛 FGFR 共价抑制剂。代表性化合物在生化测定中表现出针对 FGFR1、FGFR2、FGFR3 和 FGFR2 V564F 看门人突变体的纳摩尔活性（IC = 46、41、99 和 62 nM）。此外，还强烈抑制 NCI-H520 肺癌细胞、SNU-16 和 KATO III 胃癌细胞的增殖，IC 值分别为 19、59 和 73 nM。进一步的 X 射线共晶结构表明它不可逆地与 FGFR1 结合。该研究为FGFRs药物的抗癌药物开发提供了新的前景。
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