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μ-阿片受体的芬太尼型拮抗剂：轴向手性在活性构象中的重要作用
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2024-06-13 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.4c00935 Hironobu Arita 1 , Ryoko Tanaka 1 , Shuntaro Kikukawa 1 , Tsukasa Tomizawa 1 , Haruka Sakata 1 , Masahiko Funada 2 , Kenichi Tomiyama 3 , Masaru Hashimoto 4 , Tomohiko Tasaka 5 , Hidetsugu Tabata 6 , Kayo Nakamura 1 , Kosho Makino 7 , Tetsuta Oshitari 6 , Hideaki Natsugari 8 , Hideyo Takahashi 1
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近年来，合成阿片类药物已成为药物过量相关死亡的主要原因，引发了“阿片类药物危机”。为了设计更安全的治疗药物，我们意外地发现了基于芬太尼的 μ-阿片受体 (MOR) 拮抗剂，其化学成分相对简单，可增强结构修饰。在这里，我们展示了新型阻转异构芬太尼类似物的开发，该类似物对 MOR 表现出比吗啡喃 MOR 拮抗剂纳洛酮更有效的拮抗活性。基于芬太尼的酰胺结构合成了具有稳定轴向手性的衍生物。 a S - 和 a R -对映体分别对 MOR 产生拮抗和激动作用，并且每种阻转异构体通过分子对接呈现不同的结合模式，从而与 MOR 相互作用。这些发现表明，将阻转异构现象引入芬太尼可能是未来 MOR 拮抗剂分子设计的一个关键特征，有助于缓解阿片类药物危机。
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