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An autoinhibitory switch of the LSD1 disordered region controls enhancer silencing
Molecular Cell ( IF 14.5 ) Pub Date : 2024-06-12 , DOI: 10.1016/j.molcel.2024.05.017 Amanda L Waterbury 1 , Hui Si Kwok 1 , Ceejay Lee 1 , Domenic N Narducci 2 , Allyson M Freedy 1 , Cindy Su 1 , Shaunak Raval 3 , Andrew H Reiter 3 , William Hawkins 3 , Kwangwoon Lee 4 , Jiaming Li 1 , Samuel M Hoenig 1 , Michael E Vinyard 3 , Philip A Cole 4 , Anders S Hansen 2 , Steven A Carr 3 , Malvina Papanastasiou 3 , Brian B Liau 1
Molecular Cell ( IF 14.5 ) Pub Date : 2024-06-12 , DOI: 10.1016/j.molcel.2024.05.017 Amanda L Waterbury 1 , Hui Si Kwok 1 , Ceejay Lee 1 , Domenic N Narducci 2 , Allyson M Freedy 1 , Cindy Su 1 , Shaunak Raval 3 , Andrew H Reiter 3 , William Hawkins 3 , Kwangwoon Lee 4 , Jiaming Li 1 , Samuel M Hoenig 1 , Michael E Vinyard 3 , Philip A Cole 4 , Anders S Hansen 2 , Steven A Carr 3 , Malvina Papanastasiou 3 , Brian B Liau 1
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Transcriptional coregulators and transcription factors (TFs) contain intrinsically disordered regions (IDRs) that are critical for their association and function in gene regulation. More recently, IDRs have been shown to promote multivalent protein-protein interactions between coregulators and TFs to drive their association into condensates. By contrast, here we demonstrate how the IDR of the corepressor LSD1 excludes TF association, acting as a dynamic conformational switch that tunes repression of active -regulatory elements. Hydrogen-deuterium exchange shows that the LSD1 IDR interconverts between transient open and closed conformational states, the latter of which inhibits partitioning of the protein’s structured domains with TF condensates. This autoinhibitory switch controls leukemic differentiation by modulating repression of active -regulatory elements bound by LSD1 and master hematopoietic TFs. Together, these studies unveil alternative mechanisms by which disordered regions and their dynamic crosstalk with structured regions can shape coregulator-TF interactions to control -regulatory landscapes and cell fate.
中文翻译：
LSD1无序区域的自抑制开关控制增强子沉默
转录共调节子和转录因子 (TF) 包含本质上无序的区域 (IDR)，这些区域对于它们在基因调控中的关联和功能至关重要。最近，IDR 已被证明可以促进共调节子和 TF 之间的多价蛋白质-蛋白质相互作用，从而驱动它们结合成冷凝物。相比之下，我们在这里演示了辅阻遏物 LSD1 的 IDR 如何排除 TF 关联，充当动态构象开关，调节活性调节元件的抑制。氢-氘交换表明 LSD1 IDR 在瞬时开放和闭合构象状态之间相互转换，后者抑制蛋白质结构域与 TF 缩合物的分配。这种自抑制开关通过调节 LSD1 和主造血转录因子结合的活性调节元件的抑制来控制白血病分化。这些研究共同揭示了替代机制，通过这些机制，无序区域及其与结构化区域的动态串扰可以塑造核心调节因子-TF 相互作用，从而控制调节景观和细胞命运。
更新日期：2024-06-12
中文翻译：
LSD1无序区域的自抑制开关控制增强子沉默
转录共调节子和转录因子 (TF) 包含本质上无序的区域 (IDR)，这些区域对于它们在基因调控中的关联和功能至关重要。最近，IDR 已被证明可以促进共调节子和 TF 之间的多价蛋白质-蛋白质相互作用，从而驱动它们结合成冷凝物。相比之下，我们在这里演示了辅阻遏物 LSD1 的 IDR 如何排除 TF 关联，充当动态构象开关，调节活性调节元件的抑制。氢-氘交换表明 LSD1 IDR 在瞬时开放和闭合构象状态之间相互转换，后者抑制蛋白质结构域与 TF 缩合物的分配。这种自抑制开关通过调节 LSD1 和主造血转录因子结合的活性调节元件的抑制来控制白血病分化。这些研究共同揭示了替代机制，通过这些机制，无序区域及其与结构化区域的动态串扰可以塑造核心调节因子-TF 相互作用，从而控制调节景观和细胞命运。
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