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Discovery of Clinical Candidate PF-06648671: A Potent γ-Secretase Modulator for the Treatment of Alzheimer’s Disease
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2024-06-07 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.4c00580 Martin Pettersson 1 , Douglas S Johnson 1 , John M Humphrey 2 , Christopher W Am Ende 2 , Todd W Butler 2 , Peter H Dorff 2 , Ivan V Efremov 2 , Edelweiss Evrard 1 , Michael E Green 1 , Christopher J Helal 2 , Gregory W Kauffman 1 , Patrick B Mullins 2 , Thayalan Navaratnam 2 , Christopher J O'Donnell 2 , Theresa J O'Sullivan 2 , Nandini C Patel 1 , Antonia F Stepan 1 , Cory M Stiff 2 , Chakrapani Subramanyam 2 , Patrick Trapa 1 , Tuan P Tran 2 , Beth Cooper Vetelino 2 , Eddie Yang 2 , Longfei Xie 2 , Leslie R Pustilnik 2 , Stefanus J Steyn 1 , Kathleen M Wood 2 , Kelly R Bales 1 , Eva Hajos-Korcsok 1 , Patrick R Verhoest 1
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2024-06-07 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.4c00580 Martin Pettersson 1 , Douglas S Johnson 1 , John M Humphrey 2 , Christopher W Am Ende 2 , Todd W Butler 2 , Peter H Dorff 2 , Ivan V Efremov 2 , Edelweiss Evrard 1 , Michael E Green 1 , Christopher J Helal 2 , Gregory W Kauffman 1 , Patrick B Mullins 2 , Thayalan Navaratnam 2 , Christopher J O'Donnell 2 , Theresa J O'Sullivan 2 , Nandini C Patel 1 , Antonia F Stepan 1 , Cory M Stiff 2 , Chakrapani Subramanyam 2 , Patrick Trapa 1 , Tuan P Tran 2 , Beth Cooper Vetelino 2 , Eddie Yang 2 , Longfei Xie 2 , Leslie R Pustilnik 2 , Stefanus J Steyn 1 , Kathleen M Wood 2 , Kelly R Bales 1 , Eva Hajos-Korcsok 1 , Patrick R Verhoest 1
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Herein, we describe the design and synthesis of γ-secretase modulator (GSM) clinical candidate PF-06648671 (22) for the treatment of Alzheimer’s disease. A key component of the design involved a 2,5-cis-tetrahydrofuran (THF) linker to impart conformational rigidity and lock the compound into a putative bioactive conformation. This effort was guided using a pharmacophore model since crystallographic information was not available for the membrane-bound γ-secretase protein complex at the time of this work. PF-06648671 achieved excellent alignment of whole cell in vitro potency (Aβ42 IC50 = 9.8 nM) and absorption, distribution, metabolism, and excretion (ADME) parameters. This resulted in favorable in vivo pharmacokinetic (PK) profile in preclinical species, and PF-06648671 achieved a human PK profile suitable for once-a-day dosing. Furthermore, PF-06648671 was found to have favorable brain availability in rodent, which translated into excellent central exposure in human and robust reduction of amyloid β (Aβ) 42 in cerebrospinal fluid (CSF).
中文翻译：
临床候选药物 PF-06648671 的发现：一种用于治疗阿尔茨海默病的有效 γ-分泌酶调节剂
在此，我们描述了用于治疗阿尔茨海默病的γ-分泌酶调节剂（GSM）临床候选物PF-06648671（ 22 ）的设计和合成。该设计的一个关键组成部分涉及 2,5-顺式四氢呋喃 (THF) 连接体，以赋予构象刚性并将化合物锁定为假定的生物活性构象。这项工作是使用药效团模型来指导的，因为在这项工作时还没有膜结合 γ-分泌酶蛋白复合物的晶体学信息。 PF-06648671 实现了全细胞体外效力 (Aβ42 IC 50 = 9.8 nM) 和吸收、分布、代谢和排泄 (ADME) 参数的出色对齐。这在临床前物种中产生了良好的体内药代动力学 (PK) 曲线，并且 PF-06648671 实现了适合每天一次给药的人体 PK 曲线。此外，PF-06648671被发现在啮齿类动物中具有良好的大脑可用性，这转化为人类中良好的中枢暴露和脑脊液（CSF）中β淀粉样蛋白（Aβ）42的显着减少。
更新日期：2024-06-07
中文翻译：
临床候选药物 PF-06648671 的发现：一种用于治疗阿尔茨海默病的有效 γ-分泌酶调节剂
在此，我们描述了用于治疗阿尔茨海默病的γ-分泌酶调节剂（GSM）临床候选物PF-06648671（ 22 ）的设计和合成。该设计的一个关键组成部分涉及 2,5-顺式四氢呋喃 (THF) 连接体，以赋予构象刚性并将化合物锁定为假定的生物活性构象。这项工作是使用药效团模型来指导的，因为在这项工作时还没有膜结合 γ-分泌酶蛋白复合物的晶体学信息。 PF-06648671 实现了全细胞体外效力 (Aβ42 IC 50 = 9.8 nM) 和吸收、分布、代谢和排泄 (ADME) 参数的出色对齐。这在临床前物种中产生了良好的体内药代动力学 (PK) 曲线，并且 PF-06648671 实现了适合每天一次给药的人体 PK 曲线。此外，PF-06648671被发现在啮齿类动物中具有良好的大脑可用性，这转化为人类中良好的中枢暴露和脑脊液（CSF）中β淀粉样蛋白（Aβ）42的显着减少。
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