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Proximal termination generates a transcriptional state that determines the rate of establishment of Polycomb silencing
Molecular Cell ( IF 14.5 ) Pub Date : 2024-06-07 , DOI: 10.1016/j.molcel.2024.05.014 Govind Menon 1 , Eduardo Mateo-Bonmati 2 , Svenja Reeck 2 , Robert Maple 2 , Zhe Wu 3 , Robert Ietswaart 4 , Caroline Dean 2 , Martin Howard 1
Molecular Cell ( IF 14.5 ) Pub Date : 2024-06-07 , DOI: 10.1016/j.molcel.2024.05.014 Govind Menon 1 , Eduardo Mateo-Bonmati 2 , Svenja Reeck 2 , Robert Maple 2 , Zhe Wu 3 , Robert Ietswaart 4 , Caroline Dean 2 , Martin Howard 1
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The mechanisms and timescales controlling establishment of chromatin-mediated transcriptional silencing by Polycomb repressive complex 2 (PRC2) are unclear. Here, we investigate PRC2 silencing at (), known to involve co-transcriptional RNA processing, histone demethylation activity, and PRC2 function, but so far not mechanistically connected. We develop and test a computational model describing proximal polyadenylation/termination mediated by the RNA-binding protein FCA that induces H3K4me1 removal by the histone demethylase FLD. H3K4me1 removal feeds back to reduce RNA polymerase II (RNA Pol II) processivity and thus enhance early termination, thereby repressing productive transcription. The model predicts that this transcription-coupled repression controls the level of transcriptional antagonism to PRC2 action. Thus, the effectiveness of this repression dictates the timescale for establishment of PRC2/H3K27me3 silencing. We experimentally validate these mechanistic model predictions, revealing that co-transcriptional processing sets the level of productive transcription at the locus, which then determines the rate of the ON-to-OFF switch to PRC2 silencing.
中文翻译：
近端终止产生转录状态，决定 Polycomb 沉默建立的速率
Polycomb 抑制复合物 2 (PRC2) 控制染色质介导的转录沉默建立的机制和时间尺度尚不清楚。在这里，我们研究了 () 处的 PRC2 沉默，已知涉及共转录 RNA 加工、组蛋白去甲基化活性和 PRC2 功能，但迄今为止尚未在机制上相关。我们开发并测试了一个计算模型，描述由 RNA 结合蛋白 FCA 介导的近端聚腺苷酸化/终止，该蛋白诱导组蛋白去甲基化酶 FLD 去除 H3K4me1。 H3K4me1 的去除会反馈降低 RNA 聚合酶 II (RNA Pol II) 的持续合成能力，从而增强早期终止，从而抑制高效转录。该模型预测这种转录偶联抑制控制着 PRC2 作用的转录拮抗水平。因此，这种抑制的有效性决定了 PRC2/H3K27me3 沉默建立的时间尺度。我们通过实验验证了这些机制模型的预测，揭示了共转录处理设定了该位点的高效转录水平，然后决定了 PRC2 沉默的 ON-to-OFF 切换速率。
更新日期：2024-06-07
中文翻译：
近端终止产生转录状态，决定 Polycomb 沉默建立的速率
Polycomb 抑制复合物 2 (PRC2) 控制染色质介导的转录沉默建立的机制和时间尺度尚不清楚。在这里，我们研究了 () 处的 PRC2 沉默，已知涉及共转录 RNA 加工、组蛋白去甲基化活性和 PRC2 功能，但迄今为止尚未在机制上相关。我们开发并测试了一个计算模型，描述由 RNA 结合蛋白 FCA 介导的近端聚腺苷酸化/终止，该蛋白诱导组蛋白去甲基化酶 FLD 去除 H3K4me1。 H3K4me1 的去除会反馈降低 RNA 聚合酶 II (RNA Pol II) 的持续合成能力，从而增强早期终止，从而抑制高效转录。该模型预测这种转录偶联抑制控制着 PRC2 作用的转录拮抗水平。因此，这种抑制的有效性决定了 PRC2/H3K27me3 沉默建立的时间尺度。我们通过实验验证了这些机制模型的预测，揭示了共转录处理设定了该位点的高效转录水平，然后决定了 PRC2 沉默的 ON-to-OFF 切换速率。
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