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Tumor cells impair immunological synapse formation via central nervous system-enriched metabolite
Cancer Cell ( IF 48.8 ) Pub Date : 2024-05-30 , DOI: 10.1016/j.ccell.2024.05.006 Yihong Li 1 , Min Huang 1 , Minger Wang 2 , Yi Wang 2 , Peng Deng 3 , Chunni Li 3 , Jingying Huang 3 , Hui Chen 4 , Zhihao Wei 3 , Qian Ouyang 3 , Jinghua Zhao 3 , Yiwen Lu 3 , Shicheng Su 5
Cancer Cell ( IF 48.8 ) Pub Date : 2024-05-30 , DOI: 10.1016/j.ccell.2024.05.006 Yihong Li 1 , Min Huang 1 , Minger Wang 2 , Yi Wang 2 , Peng Deng 3 , Chunni Li 3 , Jingying Huang 3 , Hui Chen 4 , Zhihao Wei 3 , Qian Ouyang 3 , Jinghua Zhao 3 , Yiwen Lu 3 , Shicheng Su 5
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Tumors employ various strategies to evade immune surveillance. Central nervous system (CNS) has multiple features to restrain immune response. Whether tumors and CNS share similar programs of immunosuppression is elusive. Here, we analyze multi-omics data of tumors from HER2 breast cancer patients receiving trastuzumab and anti-PD-L1 antibody and find that CNS-enriched N-acetyltransferase 8-like (NAT8L) and its metabolite N-acetylaspartate (NAA) are overexpressed in resistant tumors. In CNS, NAA is released during brain inflammation. NAT8L attenuates brain inflammation and impairs anti-tumor immunity by inhibiting cytotoxicity of natural killer (NK) cells and CD8 T cells via NAA. NAA disrupts the formation of immunological synapse by promoting PCAF-induced acetylation of lamin A-K542, which inhibits the integration between lamin A and SUN2 and impairs polarization of lytic granules. We uncover that tumor cells mimic the anti-inflammatory mechanism of CNS to evade anti-tumor immunity and NAT8L is a potential target to enhance efficacy of anti-cancer agents.
中文翻译：
肿瘤细胞通过富含中枢神经系统的代谢物损害免疫突触形成
肿瘤采用各种策略来逃避免疫监视。中枢神经系统（CNS）具有抑制免疫反应的多种功能。肿瘤和中枢神经系统是否具有相似的免疫抑制程序尚不清楚。在这里，我们分析了接受曲妥珠单抗和抗 PD-L1 抗体的 HER2 乳腺癌患者肿瘤的多组学数据，发现富含 CNS 的 N-乙酰转移酶 8 样 (NAT8L) 及其代谢物 N-乙酰天冬氨酸 (NAA) 过度表达在耐药肿瘤中。在中枢神经系统中，NAA 在大脑炎症期间释放。 NAT8L 通过 NAA 抑制自然杀伤 (NK) 细胞和 CD8 T 细胞的细胞毒性，从而减轻脑部炎症并损害抗肿瘤免疫。 NAA 通过促进 PCAF 诱导的核纤层蛋白 A-K542 乙酰化来破坏免疫突触的形成，从而抑制核纤层蛋白 A 和 SUN2 之间的整合并损害裂解颗粒的极化。我们发现肿瘤细胞模仿中枢神经系统的抗炎机制来逃避抗肿瘤免疫，而 NAT8L 是增强抗癌药物疗效的潜在靶点。
更新日期：2024-05-30
中文翻译：
肿瘤细胞通过富含中枢神经系统的代谢物损害免疫突触形成
肿瘤采用各种策略来逃避免疫监视。中枢神经系统（CNS）具有抑制免疫反应的多种功能。肿瘤和中枢神经系统是否具有相似的免疫抑制程序尚不清楚。在这里，我们分析了接受曲妥珠单抗和抗 PD-L1 抗体的 HER2 乳腺癌患者肿瘤的多组学数据，发现富含 CNS 的 N-乙酰转移酶 8 样 (NAT8L) 及其代谢物 N-乙酰天冬氨酸 (NAA) 过度表达在耐药肿瘤中。在中枢神经系统中，NAA 在大脑炎症期间释放。 NAT8L 通过 NAA 抑制自然杀伤 (NK) 细胞和 CD8 T 细胞的细胞毒性，从而减轻脑部炎症并损害抗肿瘤免疫。 NAA 通过促进 PCAF 诱导的核纤层蛋白 A-K542 乙酰化来破坏免疫突触的形成，从而抑制核纤层蛋白 A 和 SUN2 之间的整合并损害裂解颗粒的极化。我们发现肿瘤细胞模仿中枢神经系统的抗炎机制来逃避抗肿瘤免疫，而 NAT8L 是增强抗癌药物疗效的潜在靶点。
京公网安备 11010802027423号